Tratamentul convulsiilor febrile cu midazolam administrat intranazal

In ciuda faptului ca sunt benigne si au un prognostic bun, convulsiile febrile fara complicatii reprezinta un stres major atât pentru familie, cât si pentru personalul medical. Majoritatea parintilor cred ca aceste convulsii au consecinte nefaste pentru copil, iar la primul episod, aproape jumatate din parinti cred ca copilul lor va muri.1

Ani de-a rândul, pentru a preveni reaparitia convulsiilor s-a practicat administrarea pe termen lung a anticonvulsivantelor. Desi unele dintre terapiile respective sunt eficiente, exista efecte secundare importante, care au determinat un nivel inacceptabil al raportului risc/beneficiu.2,3

Toata lumea este de acord, insa, ca asemenea crize convulsive trebuie abordate cu promptitudine. Tratamentul clasic folosea benzodiazepine, barbiturice sau alte anticonvulsivante, administrate intravenos, insa in prezent se recomanda diazepam intrarectal, care reprezinta o alternativa eficienta.

Administrarea intranazala de agenti terapeutici se bucura, in mod indubitabil, de un interes maxim in domeniul terapeuticii. Faptul ca absorbtia moleculelor, prin mucoasa nazala, in patul vascular bogat din submucoasa, este prompta si masiva a fost recunoscut de multa vreme de utilizatorii de cocaina.

In BMJ 2000;321:83,4 Lahat si colab compara administrarea intravenoasa standard a diazepamului, pentru tratarea cazurilor de convulsii febrile, cu cea intranazala a midazolamului. Date experimentale anterioare sustin plauzibilitatea biologica a unui asemenea mod de administrare: utilizat pe cale intranazala, midazolamul atinge, in medie, o concentratie plasmatica maxima dupa un interval de cinci minute de la administrare, la porci si, respectiv, de 12 minute, la copii.5,6 La fel de important este si faptul ca biodisponibilitatea sistemica (cât din medicament ajunge in sânge, comparativ cu aceeasi doza, administrata intravenos) este relativ ridicata.5-7 Când un medicament este administrat intranazal, o mica parte din el nu este absorbit prin mucoasa nazala, ci este inghitit si absorbit in tractul gastrointestinal. In cazul midazolamului, o parte din medicamentul inghitit este metabolizat de ficat, inainte de a ajunge in circulatia sistemica (fenomen cunoscut si sub numele de "efectul de prima trecere - the first pass effect").7

Lahat si colab au constatat ca, din momentul administrarii sale pe cale intravenoasa, diazepamul controleaza convulsiile mai rapid decât midazolamul utilizat pe cale intranazala, datorita unei intârzieri in absorbtia celui de-al doilea medicament.6 Totusi, in ansamblu, convulsiile copiilor au fost mentinute sub control ceva mai rapid in cazul celor tratati cu midazolam, atunci când intervalul de timp a fost calculat din momentul intrarii lor in camera de garda, intrucât calea intranazala este abordata rapid si direct, comparativ cu cea venoasa, administrarea de diazepam impunând canularea unei vene.

Care este semnificatia clinica a unei diferente de doua minute in eficienta tratamentului unei afectiuni benigne? Nu exista nici o indoiala ca doua minute de convulsii reprezinta 120 de secunde de stres pentru parinti si pentru personalul medical. Mai mult, aparenta siguranta a unei asemenea cai de administrare permite ca, in cazul copiilor cu convulsii repetate, administrarea intranazala a midazolamului sa fie facuta si de asistentele medicale sau chiar de parinti.

Datorita unor limitari evidente, de natura etica, autorii nu au putut administra aleatoriu placebo la un grup din copiii studiati. Astfel, teoretic, asemanarea dintre raspunsul la diazepam si cel la midazolam poate sa conduca doar la concluzia ca nici unul dintre medicamente nu a fost mai eficient decât efectul obtinut cu placebo. S-ar putea foarte bine ca, la majoritatea copiilor, convulsiile sa se opreasca spontan, dupa 10-15 minute si, intrucât s-a considearat ca o durata limita de 10 minute a convulsiilor reprezenta criteriul de includere in studiu, este posibil ca ele sa fi trecut chiar si dupa administrarea de placebo. Cu toate acestea, curbele de supravietuire a copiilor tratati cu diazepam sau cu midazolam au fost similare, cu exceptia diferentei de timp a raspunsului initial, care corespunde cu timpul necesar introducerii unei canule venoase. Daca acesta ar fi reprezentat doar un efect placebo, cele doua curbe ar fi trebuit sa se suprapuna complet.

Autorii nu au stabilit ce putere de a detecta anumite diferente avea dimensiunea esantionului pe care l-au studiat. Este, totusi, evident faptul ca dimensiunea grupului stabilit in cadrul prezentului studiu nu are o putere suficienta pentru a acoperi sfera aspectelor legate de rata si severitatea efectelor secundare. Autorii nu au specificat cum anume s-a realizat studiul orb: echipa de cercetatori era obligata sa se afle in camera de tratament, iar absenta unei linii intravenoase in rândul subiectilor din grupul care a primit midazolam in primele minute nu este usor de ignorat.

Desi au definit termenul de "convulsii controlate cu intârziere", in cadrul capitolului de metode, Lahat si colab nu au comunicat concluzia pe care au stabilit-o. Si, in sfârsit, s-a apreciat ca durata unei convulsii inainte ca pacientul sa ajunga la spital a fost de cel putin 10 minute, in functie de distanta dintre spital si domiciliul coppilului, insa intervalul de timp nu a fost masurat direct. S-ar putea presupune ca esantionarea aleatorie ar determina aceeasi distributie a duratei convulsiilor in cadrul celor doua grupuri de tratament; adesea, insa, esantionarea aleatorie nu face dreptate pentru toti factorii care influenteaza un studiu, in special atunci când dimensiunea grupului este relativ mica, asa cum se intâmpla in situatia de fata.

Cu toate acestea, neajunsurile studiului sunt mici in comparatie cu pasul inainte pe care autorii sai l-au facut in imbunatatirea tratamentului unei afectiuni frecvente in pediatrie. Studiul ar trebui repetat si de alte grupuri, pentru a raspunde la intrebarile discutate si pentru a fi siguri ca este vorba despre un tratament cert, inainte ca administrarea intranazala de midazolam sa devina o procedura standard.

Intranasal midazolam for febrile seizures
A step forward in treating a common and distressing condition
BMJ 2000;321:64-5

Gideon Koren professor
Hospital for Sick Children, 555 University Avenue, Toronto, ON, Canada M5G 1XS

Bibliografie

1 Van Stuijvenberg M, deVos S, Tjiang GC, Steyerberg EW, DerksenLubsen G, Moll HA. Parents' fear regarding fever and febrile seizures. Acta Paediatr 1999;88:618-22.

2 Rantala H, Tarkka R, Uhari M. Meta-analytic review of the preventative treatment of recurrence of febrile seizures. J Pediatr 1997;131:922-5.

3 Baumann RJ. Technical report: treatment of the child with simple febrile seizure. Pediatrics 1999;103:e86. www.pediatrics.org/cgi/content/full/ 103/6/e86 (accessed 19 June.)

4 Lahat E, Goldman M, Barr J, Bistritzer T, Berkovich M. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in children: prospective randomised study. BMJ 2000;320:83-6.

5 Lacoste L, Bouguet S, Ingrand P, Caritez JC, Carretier M, Debaene B. Intranasal midazolam in piglets: pharmacodynamics (0.2 vs 0.4 mg/kg) and pharmacokinetics (0.4 mg/kg) with bioavailability determination. Lab Anim 2000;34:29-35.

6 Rey E, Delaunay G, Pons GM, Richard MO, Saint-Maurice C, Olive G. Pharmacokinetics of midazolam in children: comparative study of intranasal and intravenous administration. Eur J Clin Pharmacol 1991;41: 355-7.

7 Bjorkman S, Rigerman G, Idvall J. Pharmacokinetics of midazolam given as an intranasal spray to adult surgical patients. Br J Anaesth 1997;79: 575-80.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Tudor P Toma
Autor: