Complexitatea testarii genetice predictive

Testarea genetica predictiva reprezinta utilizarea unui test genetic, in cazul unei persoane asimptomatice, cu scopul de a anticipa riscul individual de imbolnavire.

Se dezvolta, astfel, o clasa noua de teste medicale, ce difera fundamental de testele diagnostice, folosite in medicina conventionala. Un asemenea tip de testare are la baza speranta ca identificarea precoce a indivizilor cu risc de instalare a unei afectiuni specifice va duce la reducerea morbiditatii si a mortalitatii prin screening tintit, supraveghere si preventie. Utilitatea clinica a testelor genetice predictive pentru diferitele boli continua sa prezinte un grad accentuat de variabilitate. In prezentul articol cercetam factorii ce determina o atare variatie si care vor dicta utilitatea prezenta sau viitoare a fiecaruia dintre noile teste genetice. 

Metode si definirea termenilor

Idei principale

Testarea genetica predictiva are un potential considerabil de evaluare riguroasa a riscului si de aplicare tintita a screeningului si a strategiilor profilactice

Majoritatea testelor predictive prezinta un grad de incertitudine in ceea ce priveste garantia instalarii unei anumite afectiuni, momentul declansarii si severitatea ei

Valoarea unui test predicitiv depinde de natura bolii pentru care se efectueaza testarea, de gradul de eficienta a tratamentului si de raportul cost/eficienta al screeningului si al masurilor de supraveghere

Testarea predictiva trebuie adaptata preferintelor individuale, precum si solicitarilor si experientei familiilor

Observatiile din articolul de fata provin din experienta pe care am acumulat-o in domeniul medicinei clinice, al geneticii medicale, al consilierii genetice si biologiei moleculare, ca si din participarea la programele educationale de genetica medicala pentru generalisti. In acceptiunea noastra, notiunea de utilitate inglobeaza toate aspectele unui test (individuale si sociale) care-i moduleaza utilitatea in arena clinica.

Diferenta fata de testarea medicala conventionala

Utilizare actuala si de perspectiva

Un test diagnostic folosit in medicina conventionala, cum este hemograma sau aspectul imagistic, stabileste un oarecare profil al afectiunii de care sufera pacientul in acel moment. Desi e posibil ca datele obtinute sa contribuie la configurarea evolutiei viitoare a starii pacientului, principala lor utilitate rezida in informatia pe care o ofera despre stadiul actual al afectiunii.

Dimpotriva, un test genetic predictiv ne ofera exclusiv informatii despre o boala viitoare, care poate sa apara (sau nu). Riscul identificat este, uneori, mare - cum se intâmpla, de exemplu, in cazul unui test pozitiv pentru boala Huntington -, dar prezinta intotdeauna o doza substantiala de incertitudine, legat nu numai de probabilitatea instalarii unei anumite afectiuni, ci si de momentul in care poate sa apara si de propriul ei grad de severitate. Testele genetice predictive au, deseori, si un alt element de incertitudine: interventiile disponibile pentru persoanele cu risc crescut sunt, adesea, netestate, iar recomandarile pot fi bazate pe beneficiile scontate, si nu pe observarea rezultatelor.1,2


Fig 1 Utilitatea testarii genetice predictive

Asemenea incertitudini contrazic modul in care testele genetice predictive sunt prezentate populatiei, ceea ce alimenteaza frecvent iluzia ca riscul genetic are un grad accentuat de predictie si un caracter determinant.3 Un articol din New York Times, de exemplu, a prezentat, recent, "o fisa de investigatie genetica", al carei scop era sa anticipeze bolile copilului inca de la nastere.4 De fapt, incertitudinile ce insotesc, in mod inerent, majoritatea testelor genetice reprezinta o piedica principala in calea utilitatii lor clinice.

Individ versus familie

In timp ce testele diagnostice conventionale au rareori importanta medicala pentru altcineva in afara persoanei testate (cu exceptia cazurilor de boala transmisibila), testarea genetica predictiva are implicatii directe asupra membrilor familiei. Grija pentru rude poate sa reprezinte un factor important care sa justifice dorinta pacientului de a face un asemenea test; totusi, unii membri ai familiei se pot opune participarii la testare pentru ca prefera sa nu aiba informatii despre riscul lor genetic. Utilitatea unui test genetic predictiv va depinde, asadar, de punctul de vedere de care tine cont.

Utilitatea testelor genetice predictive pentru diferite boli

Examinarea testarii genetice predictive in diferite boli ajuta la identificarea factorilor care ii justifica utilitatea. Fig 1 ilustreaza gradul de utilitate pentru diferite boli (clasificate conform gradului actual de utilitate clinica a testelor). Bolile respective sunt discutate mai jos, de la cele pentru care testarea se dovedeste cea mai utila pâna la acele pentru care testarea este aproape inutila sau chiar daunatoare.

Neoplazia endocrina multipla tip 2

Afectiune rara, neoplazia endocrina multipla tip 2 apare prin mutatii ale proto-oncogenei RET. Este aproape sigur ca oamenii afectati vor face carcinom tiroidian medular daca nu li se efectueaza tiroidectomie profilatica.5 Studiile care compara copiii cu neoplazie endocrina multipla tip 2, carora li s-a efectuat tiroidectomie, cu cei la care nu s-a practicat interventia, ofera date concludente ce sustin ca interventia chirurgicala reduce probabilitatea de a muri de cancer.6 Testarea genetica predictiva face posibila identificarea acelora care vor beneficia de interventia chirurgicala.

Exemplul de mai sus ilustreaza faptul ca in conditiile in care testele genetice predictive au o mare putere de anticipare a unui rezultat clinic dezastruos, iar pacientul in cauza a suferit o interventie precoce eficienta, testarea devine extrem de utila. Intr-adevar, testele genetice ce urmaresc identificarea neoplaziei endocrine multiple tip 2 constituie standardul acceptat de ingrijire pentru indivizii cu risc.7

Hemocromatoza

Hemocromatoza este o afectiune neobisnuita (dar nu rara) cu depozitare tisulara de fier, ce duce la diabet, ciroza, boala cardiaca, artroza si disfunctie gonadala.8 Flebotomia este un tratament preventiv eficient si simplu, astfel ca testarea genetica predictiva este utila pentru suspicionarea acestui diagnostic, stabilit, adesea, prin excludere. Testarea este mai putin utila pentru hemocromatoza decât pentru neoplazia endocrina multipla tip 2, datorita valorii predicitve scazute.9,10

Cu toate ca acumularea excesiva de fier survine ca rezultat al unei predispozitii genetice, aparitia unui profil important clinic al supraincarcarii cu fier este favorizat de alti factori, printre care sexul, alimentatia si expunerea la toxice hepatice, precum alcoolul. Asadar, penetranta genotipului hemocromatozei (proportia indivizilor cu susceptibilitate genetica la care se va instala afectiunea clinica asociata) este scazuta. Incertitudinea care rezulta limiteaza utilitatea testarii genetice predictive, intrucât actiunea preventiva, bazata exclusiv pe rezultatele testelor, va supune unor flebotomii inutile multi pacienti care nu vor prezenta niciodata sechele clinice.

Cancerul colorectal

Aproximativ 5-10% dintre cazurile de cancer colorectal apar prin mostenirea unor mutatii genice cu penetranta ridicata, care confera un risc important de instalare a bolii.11 Testarea genetica predictiva poate fi utila atunci când antecedentele familiale sugereaza un risc sporit - de exemplu, trei sau mai multe rude afectate, dintre care uneia i s-a diagnosticat boala inaintea vârstei de 50 de ani12 - si sunt compatibile cu un diagnostic de cancer de colon nepolipos ereditar. Indivizii afectati prezinta, intr-o proportie de circa 70%, riscul de aparitie a cancerului colorectal.12 Supravegherea periodica colonoscopica a acestei categorii de persoane reduce cu 62% incidenta cancerului colorectal, comparativ cu subiectii de control nesupravegheati,13 ceea ce arata utilitatea testarii genetice predictive intr-o atare situatie.

"Nu face niciodata preziceri...mai ales despre viitor"

Samuel Goldwyn Sr, producator la Hollywood

Totusi, cancerul de colon nepolipos ereditar implica si riscul de producere a altor forme de cancer. Femeile afectate au un risc crescut de instalare a cancerului endometrial, precum si de cancer ovarian, de alte tipuri de cancer gastrointestinal si de tract ureteral.12 Nu sunt stabilite strategii de supraveghere pentru toate formele de cancer enumerate.2 Rezulta ca testarea genetica predictiva furnizeaza un beneficiu clar numai pentru unul dintre riscurile identificate si, desi este utila, furnizeaza mai putine beneficii certe decât intr-o afectiune cum este neoplazia endocrina multipla tip 2.

Cancerul mamar si ovarian

Aproximativ 5-10% dintre cazurile de cancer mamar si ovarian apar ca rezultat al mostenirii mutatiilor genei BRCA1 sau BRCA1.14 Testarea genetica predictiva pentru identificarea cancerului mamar si a celui ovarian, ca si a cancerului de colon nepolipos ereditar poate fi utila pentru identificarea persoanelor cu risc crescut. Cu toate acestea, atât in cancerul de sân, cât si in cel de ovar, utilitatea este limitata, datorita gradului considerabil de incertitudine in ceea ce priveste valoarea predictiva a testarii.

Factorii care influenteaza utilitatea testarii genetice predictive


Utilitate crescuta Utilitate scazuta
Rate ridicate ale morbiditatii si mortalitatii prin boala Rate scazute ale morbiditatii si mortalitatii prin boala
Tratament eficient, dar imperfect Tratament foarte eficient si acceptabil
Putere predictiva ridicata a testului genetic (penetranta crescuta) Putere predictiva scazuta a testului genetic (penetranta scazuta)
Cost ridicat sau natura dificila a screeningului si a metodelor de supraveghere Existenta unui screening si a unor metode de supraveghere ieftine, acceptabile si eficiente
Masuri preventive scumpe sau asociate cu efecte adverse Masuri preventive ieftine, eficiente si usor de acceptat - de exemplu, vaccinarea

O femeie purtatoare a mutatiei genei BRCA1 sau BRCA2 poate face cancer mamar, ovarian, ambele forme de cancer sau nici una. Nivelul estimat al penetrantei este de 36-85% pentru cancerul de sân si de 10-44% pentru cancerul de ovar.15-17 In plus, vârsta la care apare boala variaza intre limite foarte largi. Asemenea incertitudini reflecta, probabil, influenta unei combinatii de factori, printre care mediul, genele modificate, natura specifica a mutatiei femeii respective si, pur si simplu, intâmplarea.

Utilitatea testarii genetice predictive pentru cancerul de sân si de ovar este limitata si de natura supravegherii si a strategiilor preventive. Pentru purtatoarele genelor BRCA1 sau BRCA2 se recomanda inceperea mamografiilor la vârsta de 25-35 de ani, dar nu se stie inca ce eficienta are supravegherea precoce.1 Dat fiind faptul ca mamografia este recomandata pe scara larga femeilor in vârsta de peste 40 de ani (SUA) sau 50 de ani (Marea Britanie), informarea privind susceptibilitatea genetica este mai putin importanta la vârste mai avansate. In sfârsit, nu exista un nivel corespunzator de supraveghere pentru cancerul ovarian.1

Preventia chimica cu tamoxifen pare promitatoare in ceea ce priveste reducerea riscului de instalare a cancerului de sân,18 dar datele experimentale sunt contradictorii.19,20 In plus, profilaxia medicamentoasa creste riscul de aparitie a cancerului endometrial si a bolii tromboembolice venoase. Contraceptivele orale pot sa reduca riscul de producere a cancerului de ovar, dar sa creasca riscul de aparitie a celui mamar.21 Ooforectomia profilactica si mastectomia reprezinta optiuni acceptabile pentru unele femei si par a fi masuri eficiente de reducere a riscului de instalare a cancerului.22,23 Totusi, asemenea masuri implica o raspundere substantiala, iar mastectomia, in special, nu este acceptata pe scara larga pentru femeile cu risc.24


Fig 2 Experientele familiale influenteaza perceptia utilitatii testarii genetice predictive. Femeia afectata, din familia A, ale carei surori si mama au murit de cancer poate considera ca preventia chimica sau interventia chirurgicala preventiva sunt masuri favorabile si accepta testarea genetica predictiva, care o poate ghida in luarea unei decizii. Perechea ei (sageata) din familia B poate percepe cancerul mamar ca pe o boala mai putin traumatizanta si se declara multumita de supravegherea periodica, astfel ca testarea are mai putina utilitate pentru ea


Fig 3 Structura familiei influenteaza perceptia utilitatii testarii genetice predictive. E posibil ca femeia cu patru fete neafectate de cancer de sân (familia A) sa considere ca informatiile despre risc pot reprezenta un beneficiu pentru siguranta sa, in timp ce, la femeia fara copii (familia B), utilitatea testarii scade

Pe scurt, cunoasterea mostenirii unei predispozitii pentru cancerul mamar sau ovarian nu incurajeaza adoptarea unor masuri simple, clare, de reducere a riscului, ceea ce limiteaza utilitatea testarii genetice predictive.

Boala Alzheimer

Boala Alzheimer ilustreaza potentialul daunator al testarii genetice predictive. Determinarea genotipului apolipoproteinei E poate prezice riscul de aparitie a bolii Alzheimer la descendentii europenilor.25,26 Doua copii ale genei apolipoproteinei E4 (prezente la 2% din populatia generala25,26) sunt asociate cu un risc inzecit de aparitie a bolii Alzheimer25; o copie este corelata cu un risc dublu, iar mostenirea unei alele apolipoproteina e2 este protectoare.26 Un test pozitiv constituie, asadar, o masura imprecisa a riscului si poate provoca anxietate, stigmatizare sau discriminare. Principiul de-a evita sa facem rau sugereaza ca efectuarea curenta a unei astfel de testari e lipsita de etica, intrucât nu exista nici o masura de preventie eficienta.27,28

Factori care influenteaza utilitatea

Intr-un context ideal, un test are grad ridicat de predictie atunci când este vorba despre o boala grava si incurabila, care poate fi prevenita, insa, prin mijloace imperfecte sau costisitoare. Tabelul ilustreaza factorii ce influenteaza utilitatea testarii genetice predictive.

Severitatea bolii si existenta unui tratament eficient

Testarea genetica predictiva nu este foarte utila in situatiile in care boala este curabila. Nu are nici un sens, de pilda, efectuarea testarii pentru tuberculoza, chiar daca genetica are un cuvânt de spus in ceea ce priveste susceptibilitatea la boala.29 La fel, pe masura ce stiinta face ca, prin mijloace inofensive, cancerul mamar sau de colon sa devina curabile, testarea genetica predictiva nu va mai fi atât de utila.

Screening si preventie

Metodele de screening ieftine si eficiente fac si ele ca utilitatea testarii genetice predictive sa diminueze, deoarece asemenea masuri pot fi aplicate rapid, la nivelul intregii populatii. Testarea pentru hipertensiune nu prea are sens-in ciuda datelor ce atesta influenta puternica a unor determinanti genetici30-, deoarece regula de conduita consta in screeningul universal si tratament. Pe masura ce preturile screeningului cresc, testarea genetica predictiva devine mai utila. Astfel, daca rezonanta magnetica nucleara (care este scumpa) s-ar dovedi superioara mamografiei (mai ieftina) in screeningul pentru cancerul mamar, testarea ar putea selecta pacientele care ar benefica in cea mai mare masura de pe urma lui.

Surse educationale

National Society of Genetic Counselors. Testarea genetica a predispozitiei pentru bolile adultului cu debut tardiv. JAMA 1997;278:1217 (pozitia NSGC.)

American Society of Clinical Oncology. Declaratia Societatii Americane de Oncologie Clinica: testarea genetica pentru susceptibilitatea la cancer. J Clin Oncol 1996;14:1730

American Society of Human Genetics. Declaratia Societatii Americane de Genetica Umana asupra testarii genetice pentru predispozitia fata de cancerul mamar si ovarian. Am J Genet 1994;55:i-iv.

www.nsgc.org/GeneticCounselingYou.asp

http://www.genetichealth.com/

www.geneclinics.org/

www.cancergenetics.org/home.htm

http://www.myriad.com/

http://cancernet.nih.gov/genetics/breast.htm

Pentru ca testarea genetica predictiva sa aiba un grad sporit de utilitate ar trebui ca masurile preventive existente sa fie imperfecte ori costisitoare. Testarea este justificata la femeile ce prezinta un risc crescut de producere a cancerului de sân sau de ovar, daca se are in vedere ooforectomia sau mastectomia: un test pozitiv va confirma riscul si va veni in sprijinul interventiilor invazive, imperfecte. Când preventia este simpla, valoarea testarii scade. Vaccinarea este atât de ieftina, sigura si eficienta, incât administrarea universala este rationala. Testarea nu are nici o utilitate in rujeola, oreion sau rubeola, in ciuda datelor care arata existenta unor diferente genetice ale susceptibilitatii la bolile infectioase.29 Acelasi lucru ar fi valabil daca ar exista un vaccin eficient, sigur si ieftin pentru cancerul de sân.

Perceperea utilitatii

Antecedentele familiale si experienta sunt factori importanti in determinarea modului in care indivizii percep utilitatea testarii genetice predictive. Figurile 2 si 3 ilustreaza variatia modului in care o femeie percepe utilitatea testarii pentru identificarea riscului de producere a cancerului de sân, in functie de existenta unor rude apropiate care au decedat prin aceasta boala sau in functie de structura propriei familii.

Concluzii

Testarea genetica predictiva are un mare potential de evaluare riguroasa a riscului si de ghidare a utilizarii unui intreg arsenal de metode de screening si preventie. Totusi, utilitatea testarii variaza intre limite largi, in functie de magnitudinea riscului, de acuratetea predictiei riscului, de optiunile disponibile de reducere a riscului, de experienta individuala anterioara si de necesitatile si experienta membrilor familiei. In plus, utilitatea unui anumit test genetic predictiv se poate modifica in timp, pe masura ce se imbunatatesc cunostintele, apar noi strategii de preventie si se modifica costurile. Complexitatea factorilor enumerati genereaza discutii despre testarea care trebuie adaptata contextului, precum si nevoilor si preferintelor individuale.

Multumim Dr Tim Carey si Dr David Ransohoff pentru comentariile pe marginea manuscrisului. Anumite pasaje din articol au fost prezentate la o intrunire a Genetics in Primary Care (Genetica in Ingrijirea Primara), un proiect universitar finantat de Health Resources and Services Administration (contract nr 240-98-0020).

Conflict de interese: Nici unul declarat.

The complexities of predictive genetic testing
BMJ 2001;322:1052-6

Department of Medicine, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA
James P Evans director of cancer genetics services
Cécile Skrzynia genetic counsellor
Department of Medical History and Ethics, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA
Wylie Burke chair
Correspondence to: J P Evans jpevans@med.unc.edu.

Bibliografie


1 Burke W, Daly M, Garber J, Botkin J, Kahn MJE, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. JAMA 1997;277:997-1003.

2 Burke W, Petersen G, Lynch P, Botkin J, Daly M, Garber J, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. JAMA 1997;277:915-9.

3 Khoury MJ, Thrasher JF, Burke W, Gettig EA, Fridinger F, Jackson R. Challenges in communicating genetics: a public health approach. Genetics in Medicine 2000;2:198-202.

4 Jones M. The genetic report card. New York Times Magazine 2000 11 Jun:80.

5 Hoff AO, Cote GJ, Gagel RF. Multiple endocrine neoplasias. Annu Rev Physiol 2000;62:377-411.

6 Wells SA Jr, Skinner MA. Prophylactic thyroidectomy, based on direct genetic testing, in patients at risk for the multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;1061:29-34.

7 Stratakis CA, Ball DW. A concise genetic and clinical guide to multiple endocrine neoplasias and related syndromes. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:457-65.

8 Witte DL, Crosby WH, Edwards CQ, Fairbanks VF, Mitros FA. Hereditary hemochromatosis. Clinica Chimica Acta 1996;245:139-200.

9 Beutler E, Felitti V, Gelbart T, Ho N. The effect of HFE genotypes on measurements of iron overload in patients attending a health appraisal clinic. Ann Intern Med 2000;133:329-37.

10 Burke W, Thomson E, Khoury MJ, McDonnell SM, Press N, Adams PC, et al. Hereditary hemochromatosis: gene discovery and its implications for population-based screeening. JAMA 1998;280:172-8.

11 Burt RW, Petersen GM. Familial CRC: diagnosis and management. In: Young GP, Rosen P, Levin E, eds. Prevention and early detection of CRC. London: W B Saunders, 1996:171.

12 Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT. The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991;34:424-5.

13 Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, Aktan-Collan K, Aaltonen LA, Peltomaki P, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000;118:829-34.

14 Claus EB, Schildkraut JM, Thompson WD, Risch NJ. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer. Cancer 1996;77:2318-24.

15 Thorlacius S, Struewing JP, Hartge P, Olafsdottir GH, Sigvaldason H, Tryggvadottir L, et al. Population-based study of risk of breast cancer in carriers of BRCA2 mutation. Lancet 1998;352:1337-9.

16 Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE. Consortium at BCL. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Lancet 1994; 343:692-5.

17 Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997;336:1401-8.

18 Fisher B, Costantino D, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the national surgical adjuvant breast and bowel project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88.

19 Powles T, Eeles R, Ashley S, Easton D, Chang J, Dowsett M, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998;352:98-101.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Rodica Chirculescu
Autor: