Trecere sistematica in revista a studiilor statistice privind tratamentul hepatitei cronice de tip C cu interferon alfa, cu sau fara ribavirina

Rezumat

Obiectiv: Evaluarea eficientei si a gradului de siguranta ale tratamentului cu interferon alfa, cu sau fara ribavirina, in cazul hepatitei cronice de tip C.

Mod de lucru: Trecere in revista sistematica a studiilor statistice privind terapia combinativa interferon alfa plus ribavirina, comparativ cu interferonul alfa. Pacientii au fost clasificati in curati (netratati anterior cu interferon), recurenti (raspuns tranzitor la terapia anterioara cu interferon) sau non-respondenti (fara raspuns la terapia anterioara cu interferon).

Studii trecute in revista: Dintre cele 1 155 de studii identificate au intrunit criteriile de includere in cercetare 48, in care au fost inclusi 65 855 de pacienti. In 20 de studii, pacientii au fost urmariti pâna la sfârsitul tratamentului, iar in 28, urmarirea s-a facut la 12-96 de saptamâni dupa tratament.

Principalele variabile determinate: Raspunsul virologic si morbiditatea plus mortalitatea.

Rezultate: La 26% dintre pacientii curati (risc relativ 0,74, interval de incredere 95% 0,70 pâna la 0,78), 33% dintre recurenti (0,67, 0,57 pâna la 0,78) si la 11% non-respondenti (0,89, 0,83 pâna la 0,96) terapia combinativa, in comparatie cu interferonul, a redus riscul de a nu obtine un raspuns virologic sustinut la sase luni. Morbiditatea si mortalitatea au dovedit o tendinta nesemnificativa in favoarea terapiei combinative (Risc relativ estimat Peto 0,45, 0,19 pâna la 1,06). Terapia combinativa a redus semnificativ riscul de a nu obtine ameliorari ale rezultatelor histologice cu 17%, la pacientii curati (0,83, 0,74 pâna la 0,93) si cu 27%, la recurenti si la non-respondenti (0,73, 0,66 pâna la 0,82). Riscul intreruperilor tratamentului a fost semnificativ mai mare dupa terapia combinativa (1,28, 1,07 pâna la 1,52).

Concluzii: Tratamentul cu interferon alfa plus ribavirina are un efect benefic semnificativ asupra raspunsurilor virologice si histologice ale pacientilor cu hepatita cronica de tip C, indiferent de tratamentul anterior. Din acest motiv, terapia combinativa poate fi abordata si in cazul pacientilor recurenti si a non-respondentilor.

Introducere

In tarile industrializate hepatita cronica de tip C este responsabila de 40% dintre cazurile de ciroza in stadiu terminal, 60% dintre cazurile de carcinom hepatocelular si 30% dintre transplanturile hepatice,1 dar evolutia hepatitei cronice de tip C nu este inteleasa complet. Numai 0,4% dintre cele 1 018 femei infectate cu hepatita de tip C pe calea imunizarii rhesus au dezvoltat ciroza pe o perioada de 20 de ani,2 si numai 6% dintre adultii tineri infectati cu hepatita de tip C au dezvoltat ciroza dupa vârsta de 45 de ani.3 Alte studii sugereaza ca semnele histologice ale cirozei sunt prezente la 20% dintre pacientii cu hepatita cronica de tip C, intr-un interval de 20 de ani4,5 si ca, dupa instalarea cirozei, carcinomul hepatocelular se dezvolta, in fiecare an, la 1-4% dintre pacientii afectati.5,6

O metaanaliza a evidentiat ca numai aproximativ 17% dintre pacientii cu hepatita cronica de tip C au obtinut un raspuns virologic dupa monoterapia cu interferon, care reprezenta tratamentul recomandat pâna la inceputul anilor '90.7 In prezent, pacientilor curati (care nu au facut tratament cu interferon) li se recomanda combinatia interferon alfa plus ribavirina; a fost pus in discutie beneficiul terapiei la pacientii recurenti si la non-respondenti.1 Mai mult decit atit, nu exista dovezi indubitabile care sa sustina faptul ca tratamentul ar reduce riscul morbiditatii si mortalitatii de etiologie hepatica.8-10 Noi am trecut sistematic in revista eficienta si gradul de siguranta ale tratamentului cu interferon cu sau fara ribavirina la pacientii curati, recurenti si non-respondenti ce prezentau hepatita cronica de tip C.

Metode

In cercetarea finala au fost incluse mai multe studii statistice prin care erau comparati pacientii cu hepatita cronica de tip C tratati cu interferon alfa si cei care luau ribavirina plus interferon alfa. Includerea in studiul final s-a facut indiferent de controlul de tip orb, de statusul sau limba publicarii ori de schema de tratament.11 Pacientii au fost clasificati in interferon-curati (netratati anterior cu interferon), recurenti (care prezinta un raspuns virologic sau biochimic tranzitor la o terapie cu interferon efectuata anterior) sau non-respondenti (pacienti fara raspuns la terapia anterioara cu interferon). Au fost exclusi pacientii cu hepatita de tip B, infectie cu HIV sau cu decompensare hepatica.


Fig 1 Efectul terapiei combinative interferon alfa plus ribavirina, in comparatie cu interferonul alfa, asupra riscului de a nu obtine raspuns virologic la sfârsitul tratamentului (model statistic al efectelor). Studiile sunt grupate in functie de greutate.

Principalele masuratori de bilant au fost raspunsul virologic (disparitia detectabila a ARN-ului virusului hepatitei de tip C) la sfârsitul tratamentului, la sase luni si la mai mult de sase luni dupa tratament, precum si morbiditatea de etiologie hepatica (ciroza, carcinomul hepatocelular si transplantul hepatic) plus mortalitatea.11 In al doilea rând, masuratorile de bilant au urmarit raspunsul biochimic (normalizarea transaminazelor) la sfârsitul tratamentului, la sase luni si la mai mult de sase luni dupa tratament, ameliorarea indicelui de activitate histologica si de calitate a vietii, impreuna cu aparitia unor efecte adverse.11

Studiile eligibile (vezi tabelul pe website-ul BMJ) au fost identificate prin cautari electronice (pâna in august 2000), aplicate la registrul de studii controlate din Grupul Cochrane Hepato-Biliar, Biblioteca Cochrane, Embase si Medline, prin documentari in revistele de specialitate si bibliografii, prin intermediul autorilor studiilor incluse si al companiilor farmaceutice.11 Autorii lucrarii de fata au evaluat independent masura in care studiile au indeplinit criteriile de includere. Calitatea metodelor utilizate in studiu a fost evaluata prin metode statistice si de tip orb.11-14

Metode statistice

Datele au fost analizate in functie de tratament, utilizind ultimul raspuns observat (vezi mai departe) si incluzind toti pacientii, indiferent de gradul lor de complianta sau de constanta cu care au fost urmariti in evolutie. Informatii despre datele absente au fost obtinute de la autorii studiilor relevante. Bilanturile binare au fost exprimate ca riscuri relative si intervaluri de incredere 95%. Numarul necesar pentru tratament a fost calculat astfel:

1 / (1-RR) x CER

unde RR=riscul relativ si CER=control group event rate (rata de evenimente la grupul de control). Estimarea evenimentelor rare (morbiditatea plus mortalitatea) s-a facut prin riscul relativ estimat Peto,15 iar calitatea vietii, prin diferenta medie masurata. Am utilizat un model aleatoriu16 sau un model de efecte fixe,17 pe baza prezentei sau absentei heterogenitatii (P < 0,1). Asocierile dintre raspunsul virologic si schema de tratament, statusul publicarii si calitatea metodologica au fost evaluate prin analize de sensibilitate. Asimetria analizei grafice a fost explorata printr-o analiza de regresie.18 Efectul caracteristicilor pacientilor si ale studiului asupra gradului de beneficiu estimat al interventiei (raspunsul virologic) a fost analizat printr-o metaregresie a efectelor statistice. A fost dedusa existenta unei asocieri semnificative dintre caracteristicile si beneficiile tratamentului atunci când panta a fost semnificativ diferita de zero. O panta pozitiva reprezenta o asociere pozitiva, iar o panta negativa ilustra o asociere negativa. Toate analizele s-au efectuat in varianta soft 4.1 pentru Cochrane Collaboration's Review Manager si in varianta Stata 6.0 pentru Windows.

Rezultate

Cercetarile electronice au oferit 1 032 de indicatii bibliografice care includeau 770 de duplicate, precum si unele titluri categoric nerelevante. In urma documentarii in biblioteca am identificat 123 de indicatii bibliografice. Dintre toate titlurile gasite am retinut doar 477 de indicatii relevante, in care au fost incluse 210 sinteze si studii stiintifice fundamentale, 93 de studii observationale, 60 de studii statistice care nu indeplineau criteriile de includere, 25 de cercetari din care nu au putut fi extrase date, cinci studii in curs de desfasurare si 84 de indicatii in care au fost descrise 48 de studii statistice (disponibile la cerere), dintre care 21 au fost publicate in rezumat.

In studii au fost inclusi 6 585 de pacienti tratati pe parcursul a sase-60 de saptamâni (in medie, 26 de saptamâni); ei au fost urmariti fie la sfârsitul tratamentului (20 de studii), fie la 12-96 de saptamâni (in medie 24 de saptamâni) dupa tratament. Pacientii curati au fost inclusi in 15 studii, recurentii in sase studii, non-respondentii in 10, iar subiectii curati plus recurentii intr-un singur studiu. Intr-o cercetare nu s-a mentionat ce terapie fusese administrata anterior. Media de vârsta a pacientilor inclusi in studiu a fost de 43 de ani (SD cinci ani). In medie, 13% (procentul a variat pe domeniul 0-52%) dintre pacienti aveau ciroza, 59% erau infectati cu genotipul 1 (0-100%), iar 64% (20-100%) dintre subiecti erau barbati. Doza de interferon administrata de trei ori pe saptamina a fost de 3 MU (22 de studii), de 4,5-5 MU (n=8) sau de 6 MU (n=18). Doza de ribavirina a fost de 1 000-1 200 mg/zi (n=34), 600-800 mg/zi (n=10) sau 14-15 mg/kg/zi (n=4). In 10 studii, pacientii au primit tratament de inductie timp de 2-26 de saptamâni (interferon in doze mari, cu sau fara ribavirina).

In comparatie cu interferonul, terapia combinativa a redus riscul de a nu obtine raspuns virologic la sfârsitul tratamentului cu 28% la pacientii curati (risc relativ 0,72; interval de incredere 95 %, 0,65-0,79), cu 47% la recurenti (0,53; 0,38-0,74) si cu 17% la non-respondenti (0,83; 0,79-0,88) (fig 1). Beneficiile terapiei combinative au fost sustinute la sase luni dupa tratament (fig 2) si la mai mult de sase luni dupa tratament la pacientii curati, recurenti si non-respondenti (0,75; 0,62 pâna la 0,91). Numarul minim de pacienti care trebuie tratati pentru a obtine un raspuns virologic aditional sustinut pe o perioada de sase luni a fost de 6 (4 pâna la 7) la pacientii curati, 4 (2 pâna la 6) la recurenti si 7 (6 pâna la 10) la non-respondenti.

Sase dintre pacientii ce urmau terapia combinativa si 12 dintre cei carora li se administra numai interferon au facut ciroza confirmata histologic. Unul dintre pacientii care lua interferon a dezvoltat un carcinom hepatocelular; nu a fost practicat nici un transplant hepatic. Unul dintre pacientii care luau interferon s-a sinucis si in fiecare dintre grupurile de tratament s-a produs câte un deces accidental. Morbiditatea de etiologie hepatica plus mortalitatea prin toate cauzele au indicat o tendinta nesemnificativa in favoarea terapiei combinative (risc relativ estimat Peto 0,45; 0,19 pâna la 1,06).


Fig 2 Efectul terapiei combinative interferon alfa plus ribavirina, in comparatie cu interferonul alfa, singur asupra riscului de a nu avea un raspuns virologic sustinut la sase luni dupa tratament (model statistic al efectelor). Studiile sunt grupate in functie de greutate.

Terapia combinativa a redus semnificativ riscul ca pacientii sa nu obtina un raspuns biochimic la sfârsitul tratamentului (risc relativ 0,63; 0,58 pâna la 0,70) , la sase luni (0,76; 0,69 pâna la 0,84) si la > sase luni dupa tratament (0,78; 0,64 pâna la 0,94). Reducerea riscului nu a fost deloc influentata de tratamentele anterioare. Terapia combinativa a redus semnificativ riscul ca subiectii sa nu obtina o ameliorare histologica a indicelui de activitate la pacientii curati (0,83; 0,74 pâna la 0,93) si la recurenti plus non-respondenti (0,73; 0,66 pâna la 0,82). Intr-unul dintre studii a fost evaluata calitatea vietii.19 Rezultatele globale nu au fost concludente, desi terapia combinativa a adus beneficii semnificative pe unele subgrupuri de scale din cele doua chestionare aplicate (nu sunt prezentate date).19 Terapia combinativa a crescut semnificativ riscul intreruperii tratamentului (1,28; 1,07 pâna la 1,52) si al reducerii dozelor (2,44; 1,58 pâna la 3,75).

Analizele de sensibilitate nu au evidentiat diferente semnificative ale raspunsului virologic inregistrat in cadrul studiilor ce au utilizat diferite scheme de tratament (nu sunt prezentate date), al rezumatelor ori al articolelor integrale (0,75; 0,69 pâna la 0,81 si, respectiv, 0,75; 0,64 pâna la 0,89), sau in studiile in care s-a urmarit comparativ daca elaborarea criteriilor de repartizare si mentinerea secreta a modului de alocare a pacientilor pe grupe de tratament s-au facut corespunzator ori nu au fost precizate (0,74; 0,65 pâna la 0,84 si, respectiv, 0,75; 0,69 pâna la 0,81). Analiza grafica nu a aratat semne de eroare (intersectie 1,04; SE 1,06; P=0,33).

Au fost explorate, prin metaregresie, relatiile dintre beneficiile terapiei combinative, evaluate in functie de raspunsul virologic, si caracteristicile studiilor si ale pacientilor. Am constatat o asociere pozitiva semnificativa intre efectul terapiei combinative si proportia de pacienti cu genotip 1 (coeficient de regresie 0,002, eroarea standard 0,008, P=0,016) dupa ajustarea in functie de tratamentele anterioare, de schemele terapeutice si de caracteristicile pacientilor. Aceasta sugereaza ca, fata de efectele datorate exclusiv interferonului, pacientii cu genotipul 1 au beneficiat de efectele terapiei combinative intr-o masura mai mare decât subiectii cu alte genotipuri. A existat o asociere negativa semnificativa intre beneficiul terapiei combinative si proportia de pacienti cu ciroza (-0,003, 0013, P=0,0013), ceea ce sugereaza ca cei ce sufera de ciroza obtin un beneficiu redus prin aplicarea terapiei combinative. Am constatat si o asociere pozitiva semnificativa intre raspunsul virologic si durata terapiei (0,002, 0,001, P=0,0001), ceea ce sugereaza ca beneficiile terapiei combinative cresc o data cu prelungirea perioadei de tratament. Nu a existat nici o asociere semnificativa intre beneficiile terapiei combinative si vârsta, sex, statusul publicatiei sau calitatea metodei (elaborarea criteriilor de repartizare, mentinerea secreta a modului de alocare a pacientilor pe grupe de tratament si metoda dublu orb).

Discutii

Terapia combinativa a avut un efect benefic semnificativ asupra raspunsului sustinut de tip virologic, biochimic si histologic la pacientii curati, recurenti si non-respondenti, ce prezentau hepatita cronica de tip C. Terapia combinativa a dus si la cresterea semnificativa a numarului de efecte adverse. Prin evaluarea numarului de pacienti care au dezvoltat semne histologice de ciroza, au facut carcinom hepatocelular sau au decedat, am constatat manifestarea unei tendinte nesemnificative in favoarea terapiei combinative. Cu toate acestea, nici unul dintre studii nu a urmarit pacientii pe o perioada de timp suficient de lunga pentru a stabili efectele terapiei combinative asupra mortalitatii sau a morbiditatii de etiologie hepatica.

Prezenta sinteza include câteva cercetari ample si o serie de studii mai mici, publicate sub forma de rezumate sau de articole integrale, in mai multe reviste. Pacientii inclusi in studiu si schemele terapeutice au prezentat variatii considerabile. Aceasta poate fi interpretata atât ca o slabiciune, cât si ca un atu al studiului nostru. Limitarea analizei prin includerea numai a studiilor in care s-a utilizat o anumita schema de tratament ar fi dus la un raspuns mai focalizat. Cu toate acestea, pentru a creste gradul de generalizare sigura a rezultatelor, ne-am propus sa evaluam beneficiile terapiei combinative in circumstante foarte variate.

Analiza grafica nu a evidentiat nici o eroare de publicatie,18 dar este posibil sa nu fi reusit sa identificam toate studiile. Studiile nepublicate, impreuna cu cele publicate in rezumat, sunt deosebit de greu de identificat si sunt mai expuse riscului de a avea rezultate negative decât studiile publicate.20-21 Am identificat câteva rezumate, dar nu si studii nepublicate. Pentru a modifica rezultatele per ansamblu ar fi necesare, insa, mai multe studii negative.

Concluziile prezentei sinteze se bazeaza in special pe bilanturi surogat. Motivatia obtinerii unui raspuns virologic sustinut este sprijinita de studiile care indica faptul ca, pe de-o parte, 92% dintre pacientii cu raspuns virologic sustinut, la sase luni dupa tratament, ramân seronegativi timp de inca sase ani22 si ca, pe de alta parte, un raspuns virologic sustinut la terapia antivirala se poate asocia unei regresii a fibrozei.23,24

Ce se cunoaste despre acest subiect?

Interferonul alfa a reprezentat tratamentul recomandat pentru hepatita cronica de tip C pâna la sfârsitul anilor 1990

Terapia combinativa le este recomandata pacientilor cu hepatita cronica de tip C netratati anterior, dar ramâne controversat beneficiul tratarii recurentilor si non-respondentilor la tratamente anterioare

Nu a fost stabilit efectul tratamentului asupra morbiditatii si mortalitatii de etiologie hepatica

Ce informatii noi aduce articolul de fata?

Terapia combinativa este mai eficienta in tratamentul hepatitei cronice de tip C decât interferonul alfa singur la pacientii curati, recurenti si non-respondenti

Terapia combinativa reduce semnificativ riscul de a nu se obtine un raspuns virologic sau histologic sustinut, indiferent de tratamentul anterior, ceea ce o face recomandabila si in cazul pacientilor recurenti si non-respondenti la un tratament anterior

Datele indica o tendinta nesemnificativa in favoarea unui efect benefic asupra ratelor morbiditatii si mortalitatii

Cu toate acestea, ramâne fara raspuns intrebarea: pacientii care raspund la tratament sunt aceiasi care ar dezvolta afectiune hepatica in stadiu terminal?10 In general, pacientii care raspund la tratament au un risc bazal scazut pentru aparitia de complicatii,25,26 in timp ce non-respondentii au un pronostic mai rezervat.27 Severitatea leziunilor histologice, abuzul de alcool si vârsta inaintata au fost identificate ca reprezentând predictori ai evolutiei catre ciroza.28 In prezenta sinteza, pacientii erau, in general, tineri, fara ciroza si nu abuzau de alcool. In consecinta, riscul bazal general al pacientilor a fost scazut si au fost semnalate numai câteva evenimente clinice.

Conform studiului nostru, rezultatele sugereaza ca terapia combinativa a dus la obtinerea unui raspuns virologic sustinut la aproximativ 37% dintre pacientii curati, la 42% dintre recurenti si la 155 dintre non-respondenti. Datele concorda cu cele constatate anterior.29,30. O trecere in revista sistematica a 19 studii statistice si a 3 765 de subiecti29 a evidentiat ca 33% dintre pacientii curati si 49% dintre recurenti au obtinut un raspuns virologic sustinut dupa administrarea terapiei combinative. O metaanaliza pe 12 studii si 941 de pacienti a constatat ca 14% dintre non-respondentii anteriori au obtinut un raspuns virologic sustinut dupa terapia combinativa.30 De asemenea, rezultatele noastre sunt in concordanta cu studiile anterioare care au asociat un efect si mai bun cresterii duratei tratamentului.25,26. Beneficiul prelungirii perioadei de terapie poate sa fie necesar pacientilor cu genotipul 1, deoarece acestia raspund mai greu la tratament.29,31

In concluzie, prezenta sinteza subliniaza ca terapia combinativa are un efect favorabil asupra raspunsului virologic, biochimic si histologic la pacientii cu hepatita cronica de tip C, indiferent de tratamentul anterior. Cu toate acestea, numai 15% dintre non-respondenti au obtinut un raspuns virologic sustinut si ramâne discutabila oportunitatea aplicarii terapiei combinative la pacientii respectivi. Par promitatoare si alte variante de tratament - de exemplu interferonul pegilat plus ribavirina32 sau interferon plus ribavirina si amantadina33-, dar sunt necesare evaluari ulterioare. Cercetarile viitoare ar mai trebui sa se concentreze asupra efectului terapiei la pacientii cu modificari histologice minime sau absente, precum si asupra efectului tratmentului la nivelul morbiditatii si mortalitatii.

Aducem multumiri pacientilor care au participat si cercetatorilor care au elaborat si efectuat studiile trecute in revista. In plus, aducem multumiri speciale urmatorilor: P Andreone, HC Bodenheimer Jr, L Chemello, G Dusheiko, P Ferenci, P Glue; A Gramenzi, S Khakoo, U Kullig, C Zeuzem, care ne-au oferit informatii despre studiile in care au fost implicati. In final, ramânem recunoscatori lui Dimitrinka Nikolova, Sarah Frederiksen si Nader Salasshahri pentru ajutorul oferit in identificarea studiilor, precum si lui Nina Frydendall si Bitten Hansen pentru munca de secretariat. Aceasta trecere in revista a fost condusa ca o sinteza sistematica de tip Cochrane sub auspiciile Grupului Hepato-Biliar Cochrane. Versiunea integrala a trecerii in revista va fi disponibila in Biblioteca Cochrane.

Au contribuit: LLK a schitat protocolul si articolul, a efectuat cercetarile din literatura, a extras toate datele si a efectuat analizele statistice. CG a validat datele extrase si tot colectivul de autori a participat la selectarea studiilor pentru a includere, la interpretarea datelor si la conceperea protocolului si a articolului. LLK este garantul.

Finantare: Danish Medical Research Council; 1991 Pharmacy Foundation, Denmark, Copenhagen Hospital Corporation Medical Research Council si Danish Institute of Health Technology Assesments

Conflict de interese: KK a primit o finantare a cercetarii de la Schering Plough si Glaxo Wellcome, a primit gratificatii pentru ca fost purtator de cuvânt la Glaxo Wellcome si a fost recompensat de catre Glaxo Wellcome, Roche si Schering Plough pentru participarea la conferinte.

Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, H:S Rigshospitalet, DK-2100, Copenhagen, Denmark
Lise L Kjaergard research fellow
Christian Gluud chief physician
Clinical Research Unit, H:S Hvidovre Hospital, DK-2650, Hvidovre, Denmark
Kim Krogsgaard research director
Correspondence to: L L Kjaergard kjaergard@ctu.rh.dk

Interferon alfa with or without ribavirin for chronic hepatitis C: systematic review of randomised trials
BMJ 2001;323:1151-5

Bibliografie


1 EASL international consensus conference on hepatitis C. Paris, 26-28, February 1999 consensus statement. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 1999;30:956-61.

2 Wiese M, Berr F, Lafrenz M, Porst H, Oesen U. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology 2000;32:91-6.

3 Seeff LB, Miller RN, Rabkin CS, Buskell BZ, Straley-Eason KD, Smoak BL, et al. 45-year follow-up of hepatitis C virus infection in healthy young adults. Ann Intern Med 2000;132:105-11.

4 Tremolada F, Casarin C, Alberti A, Drago C, Tagger A, Ribero ML, et al. Long-term follow-up of non-A, non-B (type C) post-transfusion hepatitis. J Hepatol 1992;16:273-81.

5 Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997;349:825-32.

6 Di Bisceglie AM, Goodman ZD, Ishak KG, Hoofnagle JH, Melpolder JJ, Alter HJ. Long-term clinical and histopathological follow-up of chronic posttransfusion hepatitis. Hepatology 1991;14:969-74.

7 Thevenot T, Regimbeau C, Ratziu V, Leroy V, Opolon P, Poynard T. Metaanalysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C in naive patients: 1999 update. J Viral Hepat 1999;8:48-62.

8 Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S, Morimoto H, Takeda T, Nakajima S, et al. Randomised trial of effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995;346:1051-5.

9 Poynard T, Moussalli J, Ratziu V, Thevenot T, Regimbeau C, Opolon P, et al. Is antiviral treatment (IFN alpha and/or ribavirin) justified in cirrhosis related to hepatitis C virus? Acta Gastroenterol Belg 1998;61:431-7.

10 Koretz RL. Interferon in wonderland. Gastroenterology 1998;115:1027-9.

11 Kjaergard LL, Krogsgaard K, Gluud C. Ribavirin with or without alpha interferon versus no intervention, placebo or alpha interferon for chronic hepatitis C sprotocol for a Cochrane reviewt. Cochrane Library. Issue 3. Oxford: Update Software, 2000.

12 Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995;273:408-12.

13 Moher D, Pham B, Jones A, Cook DJ, Jadad AR, Moher M, et al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses? Lancet 1998;352:609-13.

14 Kjaergard LL, Villumsen J, Gluud C. Reported methodologic quality and discrepancies between large and small randomized trials in metaanalyses. Ann Intern Med (in press).

15 Deeks JJ, Bradburn MJ, Localio R, Berlin J. Much ado about nothing: statistical methods for meta-analysis with rare events sabstractt. Proceedings of 2nd symposium on systematic reviews: beyond the basics 1999:23.www.ihs.ox.ac.uk/csm/talks.html#23. (accessed 5 October 2001)

16 DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986;7:177-88.

17 Demets DL. Methods for combining randomized clinical trials: strengths and limitations. Stat Med 1987;6:341-50.

18 Egger M, Davey SG, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315:629-34.

19 Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, Hoefs J, Gordon SC, Trepo C, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. International hepatitis interventional therapy group. N Engl J Med 1998;339:1493-9.

20 Easterbrook PJ, Berlin JA, Gopalan R, Matthews DR. Publication bias in clinical research. Lancet 1991;337:867-72.

21 Scherer RW, Langenberg P. Full publication of results initially presented in abstracts ssystematic reviewt. Cochrane Library. Issue 2. Oxford: Update Software, 2001.

22 Marcellin P, Boyer N, Gervais A, Martinot M, Pouteau M, Castelnau C, et al. Long-term histologic improvement and loss of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis C and sustained response to interferon-alpha therapy. Ann Intern Med 1997;127:875-81.

23 Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, Yano M, Arakawa Y, Yokosuka O, et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy. Ann Intern Med 2000;132:517-24.

24 Poynard T, McHutchison J, Davis GL, Esteban-Mur R, Goodman Z, Bedossa P, et al. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2000;32:1131-7.

25 McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339:1483-92.

26 Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Idéo G, et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet 1998;352:1426-32.

27 Koretz RL. Decisions, decisions, decisions. Gastroenterology 2000;118:1268-70.

28 Pagliaro L, Peri V, Linea C, Camma C, Giunta M, Magrin S. Natural history of chronic hepatitis C. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31:28-44.

29 Sheperd J, Waugh N, Hewitson P. Combination therapy (interferon alfa and ribavirin) in the treatment of chronic hepatitis C: a rapid and systematic review. Health Technol Assess 2000;4:1-78.

30 Cummings J, Lee SM,West ES, Cid-Ruzafa J, Fein SG, Aoki Y, et al. Interferon and ribavirin vs interferon alone in the re-treatment of chronic hepatitis C previously nonresponsive to interferon. A meta-analysis of randomised trials. JAMA 2001;285:193-9.

31 Schalm SW,Weiland O, Hansen BE, Milella M, Lai MY, Hollander A, et al. Interferon-ribavirin for chronic hepatitis C with and without cirrhosis: analysis of individual patient data of six controlled trials. Eurohep study group for viral hepatitis. Gastroenterology 1999;117:408-13.

32 Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai MY, Gane E, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-72.

33 Brillanti S, Levantesi F, Masi L, Foli M, Bolondi L. Triple antiviral therapy as a new option for patients with interferon nonresponsive chronic hepatitis C. Hepatology 2000;32:630-4.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Irina Tanasescu
Autor: