Neurodegenerarea în epoca biologiei moleculare

Clinicienii continuă să trateze bolile neurodegenerative într-o manieră nespecifică, în stilul paliativ, caracteristic secolului 19. Simptomele pot fi ameliorate, temporar, pentru un număr redus de afecţiuni, prin procedee farmacologice sau chirurgicale, cu efect asupra neurotransmiţătorilor eliberaţi de neuronii ce suferă un proces de degenerare.

În ultimii zece ani, abordarea unor asemenea boli a căpătat o altă orientare, datorită descoperirii unor noi elemente ce caracterizează mecanismele lor de acţiune, şi anume, procesul excesiv de pliere anormală a proteinelor şi cel de agregare intracelulară a lor. O asemenea descoperire ne-ar putea permite să întrerupem chiar procesul de pierdere neuronală.

Tau, o componentă importantă a morfofiziologiei celulare, este proteina implicată cel mai adesea în procesele de agregare din bolile neurodegenerative (ne referim atât la numărul maladiilor, cât şi la numărul de pacienţi afectaţi). Proteina formează plexurile neurofibrilare din boala Alzheimer, boala Pick, paralizia supranucleară progresivă, demenţa frontotemporală, parkinsonismul postencefalitic şi multe alte afecţiuni.

Proteina situată pe locul al doilea ca frecvenţă, cel puţin în privinţa prevalenţei în populaţie, este b-amiloidul, principala componentă a plăcii amiloide din boala Alzheimer. O altă proteină cu implicare epidemiologică este a-synuclein, care formează agregatele din boala Parkinson, demenţa cu corpusculi Lewy, atrofia sistemică multiplă şi alte afecţiuni. Tau şi a-synuclein pot chiar să interacţioneze, sporind, astfel, riscul de apariţie a bolii Parkinson.1

Încep să fie elucidate pas cu pas mecanismele prin care agregatele proteice modifică activitatea şi supravieţuirea celulară. Un exemplu îl reprezintă descoperirea proteinei de mici dimensiuni, denumită a-synuclein, a cărei funcţie normală, încă neclară, este de a proteja veziculele cu neurotransmiţători, facilitându-le, totodată, transportul de la celulă la sinapsă. Semnul patognomonic clasic pentru boala Parkinson este corpusculul Lewy, un agregat concentric, din fibrile dispuse radial, format din aproximativ 24 de componente chimice, dintre care cel mai important este a-synuclein, descoperit în 1997.2 Se pare, însă, că lezarea neuronilor este produsă nu atât de corpusculii Lewy în sine, cât de un agregat sintetizat în cursul unei etape anterioare, format din mai puţin de 30 de molecule de a-synuclein, un aşa-numit "protoagregat" sau "oligomer". El îşi poate exercita acţiunea toxică prin crearea unor pori în membranele lipidice.3 Unul dintre efecte este scurgerea dopaminei din vezicule în citoplasmă.

Dopamina liberă, alături de toxicitatea oxidativă directă, exacerbează procesul patogenic prin inhibarea ulterioară a agregării protoagregatelor în corpusculi Lewy.4 Prin sechestrarea protoagregatelor, corpusculii Lewy pot exercita un rol protector. Mecanismele celorlalte boli neurodegenerative pot reprezenta variaţiuni pe tema toxicităţii produse de protoagregate, agregatele mature oferind un mijloc de sechestrare a acestora.

Ipoteza mecanismelor ce declanşează majoritatea bolilor neurodegenerative este susţinută de procesul de pliere anormală a proteinelor,5 prin care expunerea regiunilor hidrofobe ale moleculelor proteice favorizează agregarea celulelor. Principalul mijloc prin care celulele elimină proteinele cu pliere anormală este sistemul ubiquitin-proteazic, a cărui activitate poate fi modificată chiar de către agregatele proteice, probabil printr-un simplu mecanism de colmatare.6 Cel puţin o boală neurodegenera-tivă, parkinsonismul juvenil autosomal recesiv, este produsă de un defect genetic al unei componente a acestui sistem, parkin.7

Cauzele plierii anormale sunt variate şi încă nu se cunosc foarte bine. Cauzele evidente sunt defectele genetice care determină substituţia unui singur aminoacid sau repetarea unui grup de aminoacizi, aşa cum apare în formele cu un pronunţat caracter familial al multor boli dege-nerative.8,9 Cu toate acestea, pentru majoritatea afecţiunilor neurodegenerative care se instalează izolat sau prin mecanisme diferite de cel mendelian, familial, cascada patogenetică este declanşată de alte cauze de pliere anormală a proteinelor.

De exemplu, în cazul bolii Parkinson non-familiale, expunerea la pesticide,10 anumite metale,11 sau stres oxidativ (probabil via defecte mitocondriale)12 poate produce plierea anormală a a-synuclein şi, ulterior, agregarea moleculelor proteice. Variaţia, determinată genetic, a capacităţii de a degrada enzimatic toxinele exogene sau de a compensa stresul oxidativ poate fi elementul principal al susceptibilităţii la boală şi al determinării vârstei de debut.

Adoptarea conceptului de agregare a proteinelor ne va permite, de asemenea, să depăşim latura clasică a patologiei clinice şi anatomice. Un exemplu elocvent îl reprezintă scoaterea din uz a termenului de atrofie olivopontocerebeloasă. S-a constatat că forma izolată de atrofie olivopontocerebeloasă prezintă incluziuni citoplasmatice de oligodendrocite, formate în special din a-synuclein, fapt observat şi în cazul sindromului Shy-Drager ori al degenerării striatonigrale.13 Cele trei entităţi au fost combinate, în prezent, într-o nouă clasificare patogenică, denumită atrofie sistemică multiplă. Forma familială de atrofie olivopontocerebeloasă a fost subsumată variatelor forme de ataxie spinocerebeloasă, care se diferenţiază prin defectul genetic şi prin natura agregatelor proteice. Termenul de atrofie olivopontocerebeloasă s-a dovedit a fi inutil şi a dispărut din literatura de specialitate.

Atunci când avem în vedere patogenia şi clasificarea bolilor neurodegenerative, trebuie să luăm în considerare identitatea proteinei cu agregare anormală, cauza defectului de pliere, alte cauze ale agregării proteinelor decât plierea anormală, motivele pentru care sistemul ubiquitin-proteazic nu reuşeşte să elimine proteinele cu pliere anormală ori pe cele agregate, precum şi mecanismul prin care proteinele cu agregare anormală produc leziuni celulare. Dacă se va ţine cont de toate elementele menţionate anterior, va fi posibilă realizarea unei clasificări raţionale a bolilor şi vor spori şansele administrării unor terapii specifice sau profilactice.

Neurodegeneration in the age of molecular biology
Abnormal protein folding holds the key to specific treatment
BMJ 2002;324:1467-8

Lawrence I Golbe professor of neurology
UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, NJ 08901, USA

Bibliografie


1 Golbe LI, Lazzarini AM, Spychala JR, Johnson WG, Stenroos ES, Mark MH, et al. The tau A0 allele in Parkinson's disease. Movement Disord2001;16:442­7.

2 Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowski JQ, Jakes R, GoedertM.Alpha­synuclein in Lewy bodies. Nature 1997;388:839­40.

3 Volles MJ, Lansbury PT Jr. Vesicle permeabilization by protofibrillar á­synuclein is sensitive to Parkinson's disease­linked mutations and occurs by a pore­like mechanism. Biochemistry 2002;41:4595­602.

4 Conway KA, Rochet J­C, Bieganski RM, Lansbury PT.Kinetic stabilizationof the synuclein protofibril by a dopamine­synuclein adduct. Science 2001;294:1346­9.

5 Bucciantini M, Giannoni E, Chiti F, Baroni F, Formigli L, Zurdo J, et al.Inherent toxicity of aggregates implies a common mechanism for protein misfolding diseases. Nature 2002;416:507­11.

6 Bence NF, Sampat RM, Kopito RR. Impairment of the ubiquitin­proteasome system by protein aggregation. Science 2001;292:1552­5.

7 Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y,Minoshima S, et al. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998;392:605­8.

8 Golbe LI,Di Iorio G, Bonavita V, Miller DC, Duvoisin RC.A large kindred with autosomal dominant Parkinson's disease. Annals of Neurology 1990;27:276­82.

9 Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A, etal. Mutation in alpha­synuclein identified in families with Parkinson's disease. Science 1997;276:2045­7.

10 Betarbet R, Sherer TB, MacKenzie G, Garcia­Osuna M, Panov AV, Greenamyre JT. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nature Neurosci 2000;3:1301­6.

11 Uversky VN, Li J, Fink AL. Metal­triggered structural transformations, aggregation, and fibrillation of human alpha­synuclein. A possible molecular link between Parkinson's disease and heavy metal exposure. J Bio Chem 2001;276:44284­96.

12 Hashimoto M, Hsu LJ, Xia Y, Takeda A, Sisk A, Sundsmo M, et al. Oxidative stress induces amyloid­like aggregate formation of NACP/alphasynuclein in vitro. Neuroreport 1999;10:717­21.

13 Dickson DW, Liu W­K, Hardy J, Farrer M, Mehta N, Uitti R, et al. Widespread alterations in alpha­synuclein in multiple system atrophy. Am J Pathol 1999;155:1241­51.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Rodica Chirculescu
Autor: