Macrocitoza: probleme de diagnostic şi prezentare succintă a recomandărilor

Nivelurile scăzute ale vitaminei B-12 pot fi întâlnite şi în absenţa unui deficit net, iar existenţa unor valori normale nu exclude întotdeauna un deficit de vitamină B-12.

Pe baza datelor clinice corelate cu rezultatul hemoleucogramei şi a frotiului de sânge periferic se poate stabili o interpretare corectă a nivelurilor de vitamină B-12 şi de acid folic.

Deficitele de vitamină B-12 şi acid folic determină, în mod clasic, anemie macrocitară, dar macrocitoza poate avea şi alte cauze, pe lângă carenţa acestora. Modificările neurologice secundare deficitului de B-12 pot apărea în absenţa scăderii nivelului sangvin. Interpretarea incorectă, în special a valorilor ei din sânge poate contribui la stabilirea unui diagnostic eronat, a îndrumării necorespunzătoare către spital şi la solicitarea unor investigaţii neadecvate. Am publicat câteva recomandări referitoare la situaţiile în care trebuie solicitate nivelurile sangvine ale vitaminei B-12 şi ale acidului folic şi care sunt modalităţile de interpretare a răspunsului la tratament şi de monitorizare a respectivilor pacienţi.1 Cele patru cazuri de mai jos subliniază unele probleme de investigare a subiecţilor cu deficite aparente de vitamină B-12 şi acid folic şi ilustrează importanţa unei abordări practice (discutarea rezultatelor cu un hematolog şi considerarea efectuării unui trial terapeutic cu privire la vitamina B-12).

Cazul 1

O femeie în vârstă de 76 de ani, diagnosticată cu policitemia rubra vera, se află în evidenţa clinicii de hematologie şi este în tratament cu hidroxicarbamidă. Ea se prezintă la medicul generalist pentru apariţia unei afecţiuni intercurente. Hemoleucograma a identificat o hemoglobină de 137 g/l, leucocite 6.7x109/l, trombocite 238x109/l şi un volum eritrocitar mediu de 127 fl (1 fl=28,4 ml - n. ed). Datorită macrocitozei decelate s-au efectuat şi alte analize; concentraţia vitaminei B-12 a fost 457 ng/l (valori normale, 160-700 ng/l), iar acidul folic eritrocitar, 228 µg/l (valori normale, 97-570 µg/l). Ca urmare a decelării respectivelor cifre în limite normale, medicul generalist reprogramează pacienta pentru a investiga etiologia macrocitozei.

Discuţii - Nivelul macrocitozei poate informa dacă există deficit de vitamină B-12 şi de acid folic.2 În cazul că volumul eritrocitar mediu depăşeşte 100 fl creşte şi probabilitatea existenţei unui deficit al celor două substanţe. O atare situaţie este reală în special la pacienţii cu un volum eritrocitar mediu >130 fl, cu excepţia celor aflaţi în tratament cu hidroxicarbamidă, aşa cum se întâmplă în cazul de faţă. Bolnavii cărora li se administrează respectiva medicaţie au, de obicei, un volum eritrocitar mediu >110 fl, iar gradul macrocitozei este corelat cu doza dată.3 Un volum eritrocitar mediu de 100-110 fl are, mult mai probabil, o altă cauză a macrocitozei, precum excesul de alcool, afecţiunile hepatice, hipotiroidismul, medicamentele anti-neoplazice, infecţia cu HIV asociată tratamentului cu zidovudină şi unele afecţiuni hematologice, precum hemoliza şi sindroamele mielodisplazice.2, 4

În asemenea cazuri, efectuarea frotiului de sânge este, de obicei, folositoare, întrucât neutrofilele hipersegmentate şi macro-ovalocite apar în deficitul de vitamină B-12 şi de acid folic, macrocitoza uniformă, în consumul excesiv de alcool, eritrocitele în "ţintă", în afecţiunile hepatice, iar policromazia, în hemoliză.

Caseta 1 | Determinarea concentraţiilor vitaminei B-12 şi acidului folic

Vitamina B-12 şi acidul folic ar trebui determinate la pacienţii cu:

  • Anemie macrocitară
  • Macrocitoză, în special la bolnavii cu volum eritrocitar mediu >110 fl
  • Ulceraţii orofaringiene severe sau tulburări neuropsihice caracteristice (doar vitamina B-12, dacă nu exsită macrocitoză sau anemie), în special parestezii ori pierderea sensibilităţii proprioceptive
  •   
    Fig. 1 | Frotiul din sângele periferic efectuat în cazul 3 decelează neutrofile hipogranulare, cu lobulare anormală a nucleului, indicând faptul că anemia macrocitară este secundară unui sindrom mielodisplazic

    Cazul 2

    O femeie în vârstă de 32 de ani, însărcinată în 24 de săptămâni, se prezintă la medicul generalist pentru oboseală generalizată. Investigaţiile identifică o hemoglobină de 135 g/l, leucocite 4,8x109/l, trombocite 253x109/l, volum eritrocitar mediu 85 fl, vitamina B-12 140 ng/l (valori normale, 160-700 ng/l), acid folic eritrocitar 346 µg/l (valori normale, 97-570 µg/l), feritina 23 µg/l (valori normale, 20-300 µg/l). Pacienta a fost îndrumată către clinica de hematologie pentru investigarea suplimentară a nivelului seric scăzut al vitaminei B-12.

    Discuţii - Cazul ilustrează importanţa suspicionării unei anumite afecţiuni înainte de obţinerea rezultatelor testelor diagnostice (concentraţia de vitamină B-12). Pacienta a prezentat o simptomatologie nespecifică, fără alte date anamnestice semnificative, iar concentraţia serică a vitaminei B-12 a fost solicitată în cadrul analizelor generale. Investigaţiile prezenţei unui deficit al acesteia şi al acidului folic trebuie să includă analizarea volumului eritrocitar mediu,2 dar determinarea lui singulară nu poate fi considerată test de screening: trebuie lămurite alte date anamnestice, precum antecedentele heredocolaterale şi existenţa unor tulburări neuropsihice - de exemplu, parestezii, ataxie, neuropatie periferică şi pierderi de memorie. În cazul deficitului de vitamină B-12, la examenul obiectiv se decelează tulburări ale sensibilităţilor de vibraţie, de atingere, de poziţie şi a celei dureroase, asociate cu tulburări de mers.5 Alte elemente anamnestice sugestive sunt simptomele secundare malabsorbţiei sau ulceraţiile orofaringiene severe, care pot fi prezente fără ca hemoleucograma să fie modificată6, 7 şi care sunt ameliorate de tratamentul cu vitamină B-12.8

      
    Fig. 2 | Aspiratul medular efectuat în cazul 3 identifică blaşti, confirmând diagnosticul de sindrom mielodisplazic

    În acest caz, scăderea nivelului de vitamină B-12 s-a datorat creşterii volumului plasmatic, proces ce apare în sarcină şi care nu presupune existenţa unui deficit real al vitaminei respective.9

    Cazul 3

    O femeie în vârstă de 84 de ani solicită, în 2005, consult pentru dureri la nivelul articulaţiei genunchilor, apărute secundar osteoartritei. Se efectuează protezarea articulară şi este diagnosticată cu macrocitoză: volum eritrocitar mediu 102 fl şi o valoare preoperatorie a hemoglobinei de 125 g/l. Un an mai târziu se prezintă pentru dispnee, oboseală şi sângerare rectală datorată unui prolaps rectal care este corectat chirurgical. Postoperator, sindromul anemic persistă în ciuda administrării unui tratament cu fier; valoarea hemoglobinei a scăzut treptat la 107 g/l, cu un volum eritrocitar mediu de 106 fl, specific macrocitozei. Nivelul seric al vitaminei B-12 a fost 250 ng/l (valori normal, 160-700 ng/l), acidul folic seric 15,5 µg/l (valori normale, 3,0-16,0 µg/l), feritina serică 365 µg/l (valori normale, 20-300 µg/l). Patru luni mai târziu este internată cu dispnee secundară insuficienţei ventriculare stângi, cu o valoare a hemoglobinei de 68 g/l şi un volum eritrocitar mediu de 104 fl. Frotiul de sânge decelează neutrofile hipogranulare şi macrocite, fără neutrofile hipersegmentate (fig. 1). Puncţia medulară osoasă relevă modificări displazice şi creşterea numărului de mieloblaşti (7%), situaţie sugestivă pentru un sindrom anemic refractar, cu exces de blaşti (RAEB, o formă de mielodisplazie) (fig. 2). Tratamentul va include monitorizarea regulată şi efectuarea de transfuzii de sânge în clinica de hematologie.

    Discuţii - Cazul ilustrează diagnosticarea unui sindrom mielodisplazic (anemie refractară) la o pacientă vârstnică la care macrocitoza şi neutrofilele hipogranulare au fost decelate înainte de apariţia anemiei macrocitare progresive, cu valori normale ale vitaminei B-12 şi ale acidului folic. Proporţia crescută de blaşti (>5%) la examinarea biopsiei medulare indică existenţa unui risc crescut de transformare, în următoarele 12 luni, într-o leucemie mieloidă acută. Anemia macrocitară apare relativ frecvent la pacienţii cu sindrom mielodisplazic.

    Cazul 4

    O femeie în vârstă de 83 de ani se prezintă la medicul generalist pentru oboseală şi scădere ponderală. Analizele iniţiale au arătat o valoare a hemoglobinei de 92 g/l şi un volum eritrocitar mediu de 124 fl, iar frotiul de sânge, neutrofile hipersegmentate. Este în tratament cu 30 mg prednison zilnic pentru polimialgii reumatismale. S-a solicitat consult gastroenterologic care pune în evidenţă: valoarea serică a vitaminei B-12 de 360 ng/l (valori normale, 160-700 ng/l), acidul folic seric de 7,4 µg/l (valori normale, 3,0-16,0 µg/l) şi acidul folic eritrocitar de 98 µg/l (valori normale, 95-570 µg/l). Datorită cuantumului limită al acidului folic eritrocitar, coroborat cu scăderea ponderală, s-a efectuat o endoscopie digestivă superioară cu biopsie duodenală, prima investigaţie identificând doar o hernie hiatală, iar cea de-a doua fiind în limite normale, fără semne de boală celiacă. S-au mai detectat anticorpi anti-celulă parietală gastrică. Medicul hematolog a solicitat determinarea anticorpilor anti-factor intrinsec şi a fost luată în considerare posibilitatea existenţei unui rezultat fals normal al valorii vitaminei B serice. Ipoteza a fost confirmată de rezultatul intens pozitiv al anticorpilor anti-factor intrinsec într-un titru foarte mare (>100 IU/l). S-a mai recoltat o probă de sânge înainte de începerea tratamentului pentru analize ulterioare. În urma administrării intramusculare de vitamină B-12 s-a obţinut un răspuns hematologic complet: valoarea hemoglobinei a crescut la 132 g/l, volumul eritrocitar mediu a scăzut la 102 fl, iar acidul folic eritrocitar s-a normalizat la 234 µg/l.

    Valorile vitaminei B-12 (pacienta din cazul 4) determinate prin patru kituri diferite

    Kit Valori normale (ng/l) Concentraţia serică a pacientei (ng/l)
    Abbott architect 162-960 <60
    Roche 170 197-866 70
    Bayer centaur 160-260 indeterminate <160 deficient 217
    Beckman access 145-914 317
    DPC immulite 2000 180-800 360

    Discuţii - În acest caz, analizele repetate din serul recoltat înainte de iniţierea tratamentului au avut rezultate diferite (vezi tabelul), iar prin două din cele cinci metode utilizate s-au obţinut valori clar scăzute ale vitaminei B-12. Organismul guvernamental responsabil cu asigurarea siguranţei de funcţionare a echipamentelor medicale (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA), producătorii, şi National External Quality Assessment Service din Marea Britanie (UK NEQAS - organismul ce supraveghează schemele de asigurare a calităţii externe în laboratoarele de patologie din Marea Britanie) ştiu că o valoare fals normală a vitaminei B-12 poate fi datorată influenţei unui titru crescut de anticorpi antifactor intrinsec. Într-un caz similar, semnalat recent, pacientul a prezentat anemie macrocitară severă, cu valori serice normale ale vitaminei B-12, care a răspuns prompt la tratamentul cu B-12.10 Medicii trebuie să aibă în vedere posibilitatea existenţei unei anemii megaloblastice sau a degenerescenţei cardiace subacute asociată cu valori normale ale vitaminei B-12, ceea ce ridică suspiciunea prezenţei unui titru crescut de anticorpi antifactor intrinsec.

    Anemia megaloblastică şi degenerescenţa cardiacă subacută combinată pot apărea în condiţiile obţinerii unor valori normale ale vitaminei B-12 şi pot fi suspectate când se decelează titruri crescute de anticorpi antifactor intrinsec. Este necesar ca toate cazurile ulterioare să fie raportate la MHRA şi UK NEQAS, iar înainte de începerea tratamentului să se preleveze probe suplimentare de sânge. Dacă se suspicionează existenţa unui deficit de B-12 ar trebui încercată terapia intramusculară cu vitamină B-12, cu evaluarea răspunsului clinic şi hematologic după 6-10 zile de administrare, prin repetarea hemoleucogramei şi a numărului de reticulocite. UK NEQAS a fost informat asupra a nouă cazuri similare de valori fals normale ale vitaminei B-12, fie în anemia megaloblastică, fie în degenerescenţa cardiacă subacută combinată. Producătorii kiturilor pentru analizarea valorilor vitaminei B-12 atrag atenţia asupra faptului că diagnosticarea deficitului nu trebuie să se bazeze pe un singur rezultat al cobalaminei; sunt necesare şi alte teste de laborator care să fie corelate cu evaluarea clinică a pacienţilor.

    Caseta 2 | Monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament pentru deficit de vitamină B-12 sau de acid folic

  • Se va efectua hemoleucograma completă şi numărul de reticulocite după 6-10 zile, pentru a documenta răspunsul, iar ulterior, după opt săptămâni, pentru confirmarea normalizării hemoleucogramei
  • Nu este necesară monitorizarea pe termen lung a acidului folic, exceptând situaţiile în care cauza deficitului de acid folic persistă
  • La pacienţii aflaţi în tratament nu este necesară monitorizarea nivelului de vitamină B-12
  • La bolnavii cu anemie pernicioasă la care apare un deficit de fier se recomandă efectuarea endoscopiei pentru excluderea unui carcinom gastric
  • La pacienţii care prezentau semne şi simptome clinice ale deficitului, dar aveau valori normale ale vitaminei B-12, au fost propuse şi alte investigaţii de laborator pentru identificarea deficitului funcţional real. Cu toate acestea, două studii recente au arătat că testele pentru acid metilmalonic, homocisteină şi holotranscobalamină au un rol limitat în activitatea curentă de laborator.11, 12 La subiecţii cu tablou paraclinic similar celui ilustrat în cazul 4, decelarea unei anemii macrocitare şi a neutrofilelor hipersegmentate pe frotiu este suficientă pentru iniţierea tratamentului cu vitamină B-12. La cei cu anemie macrocitară şi valori scăzute ale vitaminei B-12, testele suplimentare nu aduc lămuriri în plus în ceea ce priveşte analizarea răspunsului hematologic la tratamentul cu vitamină B-12.11 Probele pentru determinarea homocisteinei, de exemplu, trebuie prelevate în condiţii atent monitorizate; totodată, asemenea teste metabolice suplimentare pot fi efectuate doar în anumite laboratoare specializate din Marea Britanie.

    Site-uri web utile

    Lab tests online (http://www.labtestsonline.org.uk/) - Ghid cuprinzător al testelor de laborator şi utilitatea lor pentru pacienţi
    Cochrane Library (www.nelh.nhs.uk/cochrane.asp) - Informaţii şi analize sistematice ale medicinii bazate pe dovezi. Cochrane Collaboration a iniţiat recenzii referitoare la testele diagnostice de laborator
    Journal of Clinical Pathology (http://www.jclinpath.com/) - Site web accesat contra cost ce permite accesul la Journal of Clinical Pathology conţinând toate întrebările şi răspunsurile analizate în acest articol
    Clinical Evidence (http://www.clinicalevidence.com/) - Rezumatul ghidurilor curente de management bazate pe dovezi
    PRODIGY (http://www.prodigy.nhs.uk/) - Ghiduri pentru luarea unor decizii clinice, în special pentru medicii generalişti

    IDEI PRINCIPALE

    Macrocitoza este frecvent asociată cu utilizarea anumitor medicamente şi nu necesită mai multe explorări decât în cazul apariţiei unor manifestări clinice suplimentare
    Înainte de testare, posibilitatea existenţei unui deficit de vitamină B-12 şi de acid folic trebuie cântărită în funcţie de datele anamnestice şi de cele clinice sugestive pentru un atare diagnostic
    Deseori, sindroamele mielodisplazice se prezintă sub forma unei anemii macrocitare cu concentraţii normale ale vitaminei B-12 şi ale acidului folic
    La pacienţii cu manifestări neurologice şi ulceraţii orofaringiene severe, care au hemoleucograma normală, trebuie suspicionat deficitul de vitamină B-12

    Nota

    Recomandările de mai sus au fost extrase din ghidul de consens şi din studii observaţionale. Ghidul de consens subliniază cât de important este să se încerce elucidarea existenţei unui deficit înainte de a solicita determinarea nivelului de vitamină B-12 şi a celui de acid folic.2 Cele mai importante aspecte care trebuie lămurite sunt tratamentele medicamentoase, antecedentele heredocolaterale, regimurile alimentare, consumul de alcool, simptomele de malabsorbţie şi alte afecţiuni, precum bolile hepatice sau hipotiroidismul. Realizarea frotiului este utilă în cazurile dificile. Studii observaţionale au investigat dacă utilizarea unor teste suplimentare pentru acid metilmalonic, homocisteină şi holotranscobalamină pot contribui la interpretarea valorilor concentraţiei de vitamină B-12, dar rezultatele nu sunt concludente.5, 11, 12 Investigaţiile necesită măsuri speciale de prelevare şi de procesare a probelor pentru homocisteină şi sunt efectuate doar în laboratoare specializate.

    Am publicat recomandări referitoare la situaţiile în care este necesară solicitarea valorilor vitaminei B-12 şi ale acidului folic, la cum trebuie evaluat răspunsul la tratament şi la monitorizarea acestor pacienţi;1 toate sunt rezumate în cele două casete.

    Mulţumim lui D A Bareford, care este co-autor al ghidului original.

    Contribuţii: Amândoi autorii au contribuit în mod egal la realizarea lucrării.

    Conflict de interese: Nici unul declarat.

    Provenienţă şi modalitate de recenzare: Nu a fost scris la cerere, a beneficiat de recenzie externă de specialitate.

    Macrocytosis: pitfall: in testing and summary of guidance

    Cases in Primary Care Laboratory Medicine

    BMJ 2007;335:884-6

    1City Hospitals Sunderland NHS Foundation Trust, Sunderland Royal Hospital, Sunderland SR4 7TP
    2Department of Haematology, Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust, Exeter EX2 5DW

    Correspondence to: M Galloway mailto:mike.galloway@nhs.net

    Bibliografie

    1 Smellie WSA, Wilson D, McNulty CAM, Galloway MJ, Spickett GA, Finnigan DI, et al. Best practice in primary care pathology: review 1. J Clin Pathol 2005;58:1016-24.

    2 Lancet J, Rapoport A. Macrocytosis. In Black ER, Bordley DR, Tape TG, Panzer RJ. Diagnostic strategies for common medical problems. 2nd ed. Philadelphia: American College of Physicians, 1999:575-84.

    3 Charache S, Dover GJ, Moore RD, Eckert S, Ballas SK, Koshy M, et al. Hydroxyurea: effects on haemoglobin F production in patients with sickle celll anaemia. Blood 1992;79:2555-65.

    4 Snower DP, Weil SC. Changing etiology of macrocytosis:zidovudine as a frequent causative factor. Am J Clin Pathol 1993;99:57-60

    5 Stabler SP, Allen RH, Savage DG, Lindenbaum J. Clinical spectrum and diagnosis of cobalamin deficiency. Blood 1990;76:871-81.

    6 Porter SR, Scully S, Flint S. Hematologic status in recurrent aphthous stomatitis compared to other oral disease. Oral Surg Med Oral Pathol 1988,66:41-44.

    7 Field EA, Speechly JA, Rugman FR, Varga E, Tyldesley WR. Oral signs and symptoms in patients with undiagnosed vitamin B-12 deficiency.J Oral Pathol Med 1995;24:468-70.

    8 Wray D, Ferguson MM, Mason DK, Hutcheon AW, Dagg JH. Recurrent aphthae: treatment with vitamin B12, folic acid and iron. BMJ 1975;2:490-3.

    9 Metz J, McGrath K, Bennett M, Hyland K, Bottiglieri T. Biochemical indices of vitamin B12 nutrition in pregnant patients with subnormal serum vitamin B12 levels. Am J Haematol 1995:48:251-5.

    10 Devalia D. Diagnosing vitamin B-12 deficiency on the basis of serum B-12 assay. BMJ 2006;333:385-6.

    11 Goringe A, Ellis R, McDowell I, Vidal-Alaball J, Jenkins C, Butler M, et al. .The limited value of methylmalonic acid, homocysteine and holotranscobalamin in the diagnosis of early B12 deficiency. Haematologica 2006;91:231-4.

    12 Solomon LR. Cobalamin responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid and homocysteine testing. Blood 2005;105:978-85.

    Rate this article: 
    Încă nu sunt voturi
    Bibliografie: 
    Traducere: 
    Dr. Olguţa Iliescu
    Autor: