Un nou inhibitor al SYC pentru tratamentul poliartritei reumatoide

Tirozinkinaza splenica, cunoscuta ca Syk, este o enzima care, la oameni, este codificatade gena Syk - aceasta este exprimata in tesutul hematopoietic, insa si in altetipuri de tesuturi. Tirozin kinaza splenica este un modulator important alsistemului imun uman.

De la aceasta idee a plecat unstudiu de faza 2 ale carui rezultate au fost recent publicate in NEJM si care a evaluat eficacitatea unuiinhibitor al Syk (R788), administrat pe cale orala, pacientilor cu poliartritareumatoida activa (PAR) fara raspuns la tratamentul cu metotrexat.

Au fost inrolati 457 de subiecti cuPAR, fara raspuns adecvat dupa terapie indelungata cu metotrexat. Studiul, dublu-orb,controlat placebo, cu o durata de sase luni, a avut ca obiectiv primar indeplinireacriteriilor ACR 20 (American College of Rheumatology) de raspuns terapeutic lasfarsitul celor sase luni de tratament. ACR 20 masoara scaderea, dupa terapie,a numarului de articulatii dureroase sau cu semne de inflamatie si tin cont si deimbunatatirea a trei din cinci alte criterii de raspuns la tratament (scadereareactantilor de faza acuta, scala durerii, evaluarea medicului si autoevaluarea,de catre bolnav, a ameliorarii starii clinice, chestionarul privitor la gradulde incapacitate); indeplinirea criteriilor ACR 20 se refera la scaderea cu celputin 20% a numarului de articulatii dureroase/edematiate si imbunatatirea acel putin trei din cele cinci criterii la pacientul aflat sase luni sub nouaterapie pentru PAR.

Studiul a ajuns la urmatoarelerezultate: administrarea de R788 intr-o doza de 100 mg x 2/zi sau de 150 mg/zi indoza unica, a fost semnificativ superioara administrarii de placebo la sfarsitulcelor sase luni de tratament (rata de raspuns de tip ACR 20 atingandu-se la 67%si, respectiv, 57% dintre pacientii tratati cu R788 vs 35% pentru cei care au primit placebo; P<0,001). Aceeasisuperioritate a administrarii de R788 a fost atinsa si cu privire la indeplinireacriteriilor ACR 50 (43% si, respectiv, 32% pentru cele doua moduri deadministrare a R788 vs 19% pentruplacebo; P=0,007 pentru administrarea a 150 mg/zi R788 vs placebo) si ACR 70 (28% si 14% vs 10%, cu P<0,001 pentru compararea a 100 mg x 2/zi cu placebo siP=0,34 pentru compararea a 150 mg/zi cu placebo). Indeplinirea criteriilor ACR50 si, respectiv, 70 se refera la scaderea cu cel putin 50% si, respectiv, cu70% a numarului de articulatii dureroase/inflamate si imbunatatirea a trei dincinci celelalte criterii sus mentionate.

Reactiile adverse la tratament aufost: diaree (19% dintre subiectii care au primit R788 100 mg x 2/zi vs 3% pentru placebo), infectii de tractrespirator superior (14% vs 7%) sineutropenie (6% vs 1%). R788 a fostasociat cu o crestere a presiunii arteriale cu aproximativ 3 mmHg la o luna dela initierea tratamentului, comparativ cu placebo, la care s-a inregistrat diminuareaTA cu 2 mmHg dupa prima luna. La 23% dintre pacientii tratati cu R788 si la 7%dintre cei care luau placebo a fost necesara ajustarea terapieiantihipertensive.

In concluzie, R788 a reusit sareduca activitatea bolii la o proportie semnificativa de subiecti cu PAR. Diareea,hipertensiunea arteriala si neutropenia au fost unele dintre reactiile adverseimportante inregistrate. Studiul deschide drumul catre evaluarea eficacitatii sia sigurantei acestui tip de terapie la pacientii cu PAR fara raspuns lametotrexat.

 

 

Rezultatele obtinute dupa chimioterapie in regim redus,la pacientii cu neuroblastom cu risc intermediar (NEJM 2010;363:1313-23)

 

Neuroblasomul este cea maifrecventa tumora solida extracraniana dezvoltata in copilarie, ce reprezintacirca 50% din totalul neoplaziilor diagnosticate in primul an de viata. Boalaare o evolutie foarte heterogena, mergand de la regresie spontana pana laprogresie, imposibil de influentat, catre moarte. Tipul de evolutie depinde, incea mai mare masura, de trasaturile biologice ale tumorii. Stratificareariscului pe baza unor variabile de prognostic clinice si moleculare permitealegerea terapiei adecvate pentru imbunatatirea prognosticului unor astfel debolnavi si pentru minimizarea efectelor adverse pe termen lung exercitate defiecare tip de terapie in parte. Rata de supravietuire a pacientilor cuneuroblastom cu risc intermediar care primesc un regim intensiv si indelungatde chimioterapie este excelenta. Nu se stie insa nimic despre supravietuireacelor care primesc doze intermediare de chimioterapice pe o perioada mai scurtade timp.

Intre 1997 si 2005 s-adesfasurat un studiu prospectiv, nerandomizat, de faza 3, care si-a propus saevalueze daca o rata de supravietuire la trei ani de peste 90% ar putea fi obtinutain conditiile scaderii duratei si a dozelor de chimioterapie. O atare scadere adozelor si a duratei chimioterapiei s-a bazat pe un plan terapeutic ce tinecont de biologia tumorala.

Participantii la studiu aveauneuroblastoame cu risc intermediar nou diagnosticate si fara dovezi deamplificare a genei MYCN (la pacientii cu neuroblastom, detectia amplificariigenei MYCN a fost asociata, in multe studii, cu un prognostic rezervat - n. a.). Printre ei s-au numarat nou-nascuti(< 365 zile de la nastere) in stadiul 3 sau 4 al bolii, copii (> 365 dezile de la nastere) cu tumori de stadiul 3 cu trasaturi histopatologicefavorabile si nou-nascuti cu tumori in stadiul 4S cu trasaturi histopatologicenefavorabile sau cu index ADN diploid (continutul in ADN al unei celuletumorale poate fi exprimat ca un index - ADN index - si se defineste caraportul intre continutul ADN al celulei tumorale si cel al unei celulediploide normale - n. a.). Pacientii cu tumori cucaracteristici histopatologice favorabile si hiperploidie au primit patrucicluri de chimioterapie, iar cei cu raspuns incomplet la chimioterapie sau cu trasaturihistopatologice nefavorabile, opt astfel de cicluri.

Intre 1997 si2005 au fost inrolati in studiu 479 de bolnavi (270 in stadiul 3, 178 instadiul 4 si 31 in stadiul 4S). Caracteristicile biologice ale tumorilor aufost favorabile la 323 dintre ei si nefavorabile la 141. Tipul de ploidie, nu sicel de trasatura histopatologica, a fost un marker semnificativ de prognostic. La10 subiecti (2,1%) au aparut reactii adverse majore, dar fara semne deprogresie a bolii - leucemie secundara (trei pacienti), moarte datorata uneiinfectii (trei subiecti) si deces in timpul interventiei chirurgicale (patrubolnavi). Rata de supravietuire la trei ani a fost de  96±1% in intregul grup, de 98±1% la subiectiicare aveau tumori cu trasaturi biologice favorabile si de 93±2% la cei cu trasaturibiologice nefavorabile.

In concluzie, lapacientii cu neuroblastom cu risc intermediar s-a obtinut o rata inalta desupravietuire pe baza unui plan tereputic ce tine cont de biologia tumorala,iar scopul unui atare tip de tratament a fost sa reduca durata si dozele dechimioterapie administrate si sa mentina aceeasi rata de supravietuire cu cea atratamentelor cu chimoterapice in doze mari administrate o perioada lunga detimp.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: