De ce FDA nu poate proteja publicul

Adesea,producatorii de dispozitive medicale nu reusesc sa realizeze studii adecvate desiguranta, iar US Food and Drug Administration ofera o monitorizare insuficienta.Jeanne Lenzer si Shannon Brownlee examineaza câtevadintre probleme legate de supravegherea post-monitorizare a noilor dispozitivemedicale

 

În 1997, comisia pentru dispozitiveneurologice a US Food and Drug Administration (FDA - Administratia Alimentelor siMedicamentelor din SUA) s-a întrunit pentru a examina cererea de autorizarepentru un stimulator de nerv vag (SNV). Compania producatoare, Cyberonics, aafirmat ca acesta ar putea preveni sau reduce episoadele convulsive la pacientiicu crize epileptice partiale care nu au raspuns la tratamentul medicamentos.Dispozitivul consta într-un generator de dimensiunea unei cutii de chibrituricare este implantat subcutanat inferior de clavicula pacientului. De la nivelulgeneratorului sunt trase fire pâna la nivelul gâtului, unde sunt înfasurate înjurul nervului vag stâng în teaca carotidiana, unde administreaza impulsurielectrice cu durata de aproximativ 30 de secunde la fiecare 3-5 minute.

 

Obtinereaaprobarii

În timpul întrunirii FDA,reprezentantii firmei Cyberonics nu au oferit nici o explicatie definitoriereferitoare la modul de actiune al dispozitivului, mai exact, la felul în careacesta opreste sau reduce crizele, însa au prezentat trei studii de siguranta sieficienta, E03, E04 si E05.

Doua dintre ele, E03 si E05 auimplicat 313 pacienti cu epilepsie partiala refractara la tratament, randomizatipentru stimularea în doza mare ori mica. Bratul cu stimulare în doza mica afost inclus pentru a evita problema unui brat placebo non-orb, deoarece toti subiectiiaveau sa primeasca implantul, totodata fiind informati ca vor primi stimulare.Studiile nu au inclus un brat cu terapie medicamentoasa pentru comparatie, ceeace lasa fara raspuns întrebarea daca tratamentul administrat în oricare dintrecele doua brate este mai eficient decât optiunile terapeutice existente.

Cercetatorii au raportat ca 25%dintre bolnavii repartizati in bratul cu stimulare în doza mare au atinsrezultatul primar intentionat: o reducere cu 50% a frecventei crizelor fata denivelul bazal. Totusi, 20% dintre cei inclusi in bratul cu stimulare în dozamare au prezentat mai multe crize.1

  

Motivede îngrijorare legate de siguranta

Siguranta dispozitivului ar puteaatârna de cauza mortii a 17 dintre cei 1 000 de pacienti din intreaga lume carorale-a fost implantat stimulatorul. Inainte de a primi aprobarea în SUA, dispozitivulfusese aprobat în Europa si in Australia.In cazul bolnavilor tineri cu epilepsie, cea mai frecventa cauza de deces estemoartea subita provocata de maladia in speta (SUDEP - sudden unex­pected deathfrom epilepsy), o complicatie insuficient înteleasa, ce pare a fi legata destopul cardiac sau respirator survenit, uneori, la scurt timp dupa o criza.SUDEP a fost raportata cel mai des la pacientii mai tineri si la cei ale carorcrize sunt prost controlate.2, 3 Compania a declarat în fatacomitetului FDA ca decesele respective fusesera provocate de SUDEP sau de altecauze fara legatura cu produsul ei.1 Totusi, unul dintre membriicomitetului, Steven Piantadosi, profesor de oncologie si biostatistica, sispecialist în metodologia studiilor clinice la Johns Hopkins, si-a exprimatîngrijorarea, spunând: „Inca ma ingrijoreaza rata mortalitatii pe care o putemobserva."

Conform datelor oferite deCyberonics, subiectii carora li s-a implantat dispozitivul au avut o rata a SUDEPde 7,3/1 000. Dr. Piantadosi a întrebat: „Ar fi cazul sa ne facem probleme în aceastaprivinta?"

În raspunsul la întrebareadoctorului Piantadosi, Ann Costello, analist FDA, a citat un studiuepidemiologic care a relevat o rata si mai mare a SUDEP (de 9,3/1 000) in randulpacientilor cu forma de boala rezistenta la tratament, programati la operatiepentru tratamentul neurochirugical al afectiunii lor.4 W. AllenHauser, membru al comitetului stiintific al Cyberonics, a oferit si el un raspunsla întrebarea adresata de dr. Piantadosi: „Nu cred ca moartea subita este oproblema specifica a acestui dispozitiv. Este o problema specifica celor cuepilepsie severa."

 

Conditiileaprobarii

Dr. Piantadosi a continuat sa-siexprime temerile legate de rata SUDEP, însa în ciuda acestui fapt, comitetulconsultativ a votat în unanimitate autorizarea stimulatorului nervului vagpentru bolnavii cu epilepsie partiala rezistenta la tratament. Aprobareaacordata de FDA este conditionata de urmatoarele: Cyberonics va trebui sarealizeze un studiu post-autorizare pentru a verifica siguranta dispozitivului sisa raporteze prompt toate reactiile adverse serioase catre agentie.5

În cei 13 ani scursi de laaprobarea dispozitivului în SUA au fost raportate catre FDA peste 900 de decesesi înca nu este clar daca acesta a avut sau nu vreun impact asupra mortalitatiipacientilor. Desi Cyberonics a condus studii post-autorizare, nici unul dintre celeînaintate catre FDA spre analiza nu a inclus date cu privire la mortalitate.FDA nu i-a solicitat in mod expres companiei Cyberonics sa includa datelereferitoare la mortalitate ca parte a studiilor de urmarire, ci doar sa „caracterizezepe termen lung morbiditatea si mortalitatea". Conform purtatorului de cuvânt alCyberonics, compania a colectat informatii legate de mortalitate din baza dedate de la evidenta populatiei (SSDI - Social Security Death Index), dar nu apublicat rezultatele si a refuzat sa le arate reprezentantilor BMJ. FDA le-a transmis acestora ca nu amai cerut studii suplimentare referitoare la mortalitate.

 

Problemeale urmaririi post-autorizare

Faptul ca FDA nu a reusit sasolicite si sa monitorizeze cu atentie datele legate de mortalitate în cazulstimulatorului de nerv vag nu este decât un exemplu ce ilustreaza deficitul înregistratîn supravegherea post-autorizare a dispozitivelor medicale. Majoritateadispozitivelor si a medicamentelor de pe piata sunt sustinute de studii lipsitede capacitatea de detectare a evenimentelor rare, dar posibile, cu potentialletal, ce pot ucide zeci de mii de oameni daca respectivul medicament saudispozitiv ajunge sa fie utilizat pe scara larga.6 Imposibilitateapunerii în practica a cercetarilor pe un numar mare de participanti, înainte deaprobarea unui medicament ori dispozitiv, transfera povara responsabilitatii etapeide supraveghere post-autorizare. Este un aspect important mai ales pentrudispozitive, deoarece sustinerea functionalitatii lor prin studiile clinice efectuateanterior utilizarii este mai putin probabila decât în cazul medicamentelor. Conformunei analize a 78 de dispozitive medicale cu risc cardiovascular înalt,aprobate de FDA în intervalul 2000-2007,7 au fost evaluate într-unstudiu randomizat mai putin de o treime dintre cele autorizate conformreglementarilor de aprobare de catre FDA înainte de punerea pe piata; doar 5%dintre ele erau sustinute de doua sau mai multe astfel de studii, de tip orb.Majoritatea rezultatelor determinate au fost markeri surogat, se arata inanaliza FDA.

În monitorizarea siguranteidispozitivelor, FDA se bazeaza pe raportarea reactiilor adverse asociate cu folosireaacestora dupa obtinerea autorizatiei. Agentia afirma ca cea mai „cuprinzatoaresursa de informatii referitoare la siguranta si eficienta" dispozitivelor, asacum sunt folosite în viata de zi cu zi, este baza de date Manufacturer and UserFacility Device Experience (MAUDE - Experienta producatorilor si autilizatorilor în utilizarea dispozitivelor)8 - informatiile adunateîn ea nu constituie, insa, un registru complet al numarului de reactii adversesau de expuneri, de aceea putand doar sa semnaleze eventuale probleme legate desiguranta; respectivele semnale ar putea fi folosite pentru a impulsionaanchete mai detaliate (caseta). Desigur, ele pot fi observate numai daca cinevaurmareste datele. Un grup de lucru pentru controlul dispozitivelor care tine deFDA a ajuns, în august 2009, la urmatoarea concluzie: „provocarile" implicatede „sursele actuale de date... îngreuiaza, insa, eficienta procesului de obtinerea informatiilor complete referitoare la riscurile si beneficiile produselorreglementate."9

Capacitatea FDA de a depistadispozitivele potential nesigure este limitata si de faptul ca multe studiiefectuate dupa punerea pe piata, ca o conditie a procesului de autorizare, fienu mai sunt realizate deloc, fie sunt facute, dar atât de neglijent, încâtdevin nesemnificative. În 2005, FDA a evaluat calitatea studiilorpost-autorizare. Susan Gardner, directoarea Biroului de Monitorizare siBiometrica din cadrul Centrului pentru Dispozitive si Aparatura Radiologica,birou ce supravegheaza aprobarea si siguranta dispozitivelor, a aratat comitetuluiconsultativ al FDA ca, în perioada 1998-2000, 45 din 127 de autorizatiiacordate înainte de punerea pe piata erau însotite de solicitarea urmaririi si studieriilor dupa aprobare, dar - a continuat ea - peste o cincime din studii nu auputut fi evaluate din punct de vedere calitativ, deoarece la FDA nu s-au gasit documentecare sa ateste ca ar fi fost realizate vreodata.13 Între timp, FDA si-aautomatizat înregistrarile, dar numeroase companii continua sa trimita dateapreciate de agentie ca fiind „inadecvate", în timp ce rezultatele altor studiiramân neraportate.

 

Avertismente

Asadar, ce ne spune baza de dateMAUDE despre stimulatorul de nerv vag? Majoritatea materialelor din MAUDE încare sunt raportate decese si care sunt scrise, în principal, de catre producatori,contin descrieri atât de laconice încât pe baza lor nu pot fi trase concluziicu privire la cauza mortii. În ciuda caracterului saracacios al informatieidisponibile (relatarile sunt deseori constituite din numai o fraza ori doua),dispozitivul este, adesea, exonerat. De exemplu, un deces asociat cu SNV a fostraportat ca fiind prin SUDEP pe baza unei „autopsii virtuale". Marcia Angell,anatomopatolog si fost redactor sef al NewEngland Journal of Medicine, spune ca fara autopsia propriu-zisa esteimposibil de stabilit daca a fost vorba de SUDEP sau de un alt factor,incluzând aici si dispozitivul ce a determinat moartea pacientului, dar chiar siîn acel caz relatia de cauzalitate ar putea ramâne neclara.

Unele relatari sunt, insa,suficient de clare pentru a sugera necesitatea cercetarilor suplimentare asupradispozitivului. De exemplu, pe 4 decembrie 2008, un pacient cu stimulator denerv vag a fost internat în spital dupa cresterea brusca a activitatii bolii sia fost diagnosticat cu „asistolie severa", coincizând cu stimularea nervuluivag. Dispozitivul a fost dezactivat si asistola a încetat. Baza de date arepeste o duzina de rapoarte în care activitatea dispozitivului pare a fi asociatacu asistola.

Baza de date contine si rapoartereferitoare la ceea ce ar putea reprezenta consecinte ale asistoliei si alebradicardiei - de exemplu, accentuarea „crizelor", crize bruste nou instalate silesin care, la rândul lor, ar putea fi raspunzatoare de moartea pacientilor înanumite circumstante: cadere, înec sau accident de masina.

Un alt caz ce ar fi trebuit sadeclanseze investigatii suplimentare facute de FDA a fost cel al lui Dennis Fegan,in varsta de 48 de ani. Conform documentelor medicale obtinute de BMJ cu acordul domnului Fegan, acestas-a trezit cu dureri la ora 2 a.m.,pe 2 iulie 2006, pentru a lesina imediat dupa aceea. Dupa ce si-a recapatat constienta,domnul Fegan, care avea un istoric de 14 ani de crize convulsive complexe partiale,a continuat sa lesine de mai multe ori. A crezut ca are o serie de crize maisevere decât de obicei. La sosirea ambulantei a avut o noua criza si echipajuli-a administrat diazepam intravenos. Odata ajuns la spital, bolnavul a fostconectat la un electrocardiograf care a evidentiat cauza aparenta a crizelor:inima lui se oprea, pentru o perioada de 30 de secunde, la intervale de treiminute - sincron cu emiterea impulsurilor de la nivelul stimulatorului vagal.Imediat ce dispozitivul a fost dezactivat, asistola a disparut. Echipa demedici, ce a inclus un neurolog, un cardiolog si medicul de pe ambulanta, aconclhis ca dispozitivul era cauza probabila a asistolei în acel caz.

  

Elementecomune, erori sistematice în studii, esec al raportarii

FDA atrage atentia asupra faptuluica baza de date MAUDE „nu este destinata folosirii pentru a evalua rata reactiiloradverse sau pentru a compara ratele reactiilor adverse pentru diferitedispozitive." Scopul ei este de a permite analistilor FDA si altor experti sadetecteze eventuale probleme ce pot declansa investigatii ulterioare. Oriceancheta ar avea nevoie de evaluarea numaratorului (numarul de reactii adverse) sia numitorului comun (numarul de expuneri), însa astfel de informatii lipsesc deobicei.

În cazul stimulatorului de nervvag, numitorul comun depinde nu numai de numarul de pacienti carora li s-aimplantat dispozitivul, ci si de câte dispozitive sunt înca în stare de functiune.Cyberonics raporteaza ca pâna la data de 10 martie 2010 înregistrasera 57 284de persoane din lumea întreaga carora li se implantase dispozitivul, darrecunoaste ca este imposibil sa afle în câte cazuri s-a realizat dezactivarealui, deoarece asemenea date nu pot fi colectate.

Combinatia dintre posibilasub-raportare a reactiilor adverse (numaratorul) si posibila supra-raportare anumarului de dispozitive active (numitorul comun) ar putea însemna ca ratadecesului printre utilizatorii dispozitivului este mai mare decât pare. Celemai bine de 900 de decese la oameni relativ tineri (majoritatea celor cuimplant au între 15 si 44 de ani)3 nu au declansat solicitarea unorinvestigatii suplimentare.

Si cum ramâne cu studiulpostautorizare, cunoscut sub numele de XE05, comandat de FDA ca o parte a conditiilorîn care s-a acordat aprobarea? Un purtator de cuvânt al FDA a citat XE05 cafiind un element al dovezilor ce "sustin siguranta si eficienta dispozitivuluipe termen lung". Cyberonics a confirmat ca numai 50 de subiecti au fost înrolatiîn studiul deschis si ca decesele nu au fost înregistrate. Când a fost întrebatcum ar putea un studiu atât de mic si care nu include date de mortalitate sademonstreze «eficienta dispozitivului pe termen lung», Cyberonics a raspuns ca«scopul acelui studiu nu este de-a examina SUDEP sau rata de mortalitate», cide-a evalua alte probleme de siguranta pe termen lung.

BMJa primit de la FDAtrimiteri la înca cinci studii efectuate dupa autorizare, ca dovezi însprijinul sigurantei produsului. Cu toate acestea, cele cinci studii nustabilesc ca dispozitivul nu a fost raspunzator de aparitia deceselor, deoarecenici unul dintre ele nu a inclus date referitoare la mortalitate; cel mai mare dintreele a inclus 4 743 de pacienti din registrele companiei, iar celelalte auevaluat subseturi de subiecti înregistrati. Cyberonics a admis ca "mortalitateanu a fost un obiectiv final colectat în cadrul Registrului de Rezultate laPacientii cu Epilepsie".15

In 2005, FDA a aprobat folosireastimulatorului de nerv vag pentru tratamentul depresiei, în ciuda recomandariiunanime în defavoarea unei atari decizii, recomandare facuta chiar de expertiiFDA. Acestia erau în parte îngrijorati de siguranta dispozitivului. NicholasStine, pe atunci cercetator asociat la Public Citizen, un grup de interespublic, a avertizat în scris agentia, mentionând ca dispozitivul nu ar trebui safie aprobat pentru tratamentul depresiei. Impreuna cu coautorul sau, PeterLurie, în prezent consultant pe politici FDA, acesta a afirmat ca exista"numeroase rapoarte" în care se mentioneaza agravarea depresiei, suicid sidecese subite în timpul studiilor cu stimulatorul de nerv vag "care nu au foststudiate adecvat" si ca producatorul "nu a demonstrat siguranta pe termen lunga dispozitivului".16 Cyberonics a declarat, insa, reporterului BMJ: "FDA a ajuns la concluzia caCyberonics a oferit "garantii rezonabile referitoare la siguranta si eficienta"tratamentului depresiei cu stimulator de nerv vag, pe baza dovezilor stiintificeîntemeiate. Nu exista nicio legatura între terapia cu SNV si agravareadepresiei, suicidal sau moartea subita."

Totodata, compania sugereaza cadispozitivul ar putea juca un rol pozitiv în tratamentul obezitatii,accidentului vascular cerebral, al traumatismelor cranio-cerebrale si al altorafectiuni si ca au fost obtinute patente pentru aceste potentiale terapii.17

 

Solutiiposibile

Lipsa constatata în domeniulmonitorizarii dupa aprobarea stimulatorului de nerv vag este emblematica pentrusupravegherea de catre FDA a tuturor dispozitivelor. Multe dintre acesteprobleme au solutii relativ usoare. Desi este imperfecta, baza de date MAUDE îsipoate îndeplini misiunea daca sunt depistate semnalele calitative si acesteadeclanseaza o analiza mai riguroasa si cuantificarea eventualelor probleme desiguranta. Producatorilor li s-ar putea cere sa depuna cu regularitate datelereferitoare la numitorul comun, ceea ce s-ar putea realiza mai usor dacafirmelor producatoare li s-ar impune sa furnizeze un link la un website undepacientii sau chirurgii lor sa raporteze daca dispozitivul este dezactivat sauîndepartat. Ar putea fi numit un grup independent de experti care sa decida dacareactiile adverse ar putea fi excluse din raportare. Si, dupa cum a sugeratFDA, ar putea fi instituite mecanisme de limitare a distribuirii noilordispozitive astfel încât mai putini pacienti sa aiba de suferit daca se dovedesteulterior ca acestea prezentau defecte.

 

Jeanne Lenzer jurnalist specializat în investigatiimedicale, New Yorkjeanne.lenzer@gmail.com

Shannon Brownlee instructor, Dartmouth Institutefor Health Policy and Clinical Practice, Washington, DC

Conflicte de interese: Niciunul de declarat.

Provenienta si modalitate derecenzare: Articolcomandat si recenzat.

 

Referintelesunt disponibile pe bmj.com

 

Problemele bazei dedate MAUDE

Desiraportarile reactiilor adverse asociate cu folosirea dispozitivelor medicales-au dublat din 2003 pâna în 2007, baza de date MAUDE ramâne un instrumentimperfect.6, 10 La sub-raportare pot contribui mai multi factori:natura voluntara a raportarii; teama de contestatiile facute de chirurgi saualte persoane care pot la rândul lor raporta; si imposibilitatea pacientilorsau a furnizorilor de îngrijire medicala de a corela noile probleme medicale cudispozitivul.11 Chiar si când evenimentele adverse legate dedispozitiv ajung în baza de date, 39% sunt raportate tardiv.8 Oanaliza realizata de BMJ a deceselor inregistratein randul pacientilor cu stimulator de nerv vag listati în baza de date a FDA aaratat ca unele nu au fost raportate decât la câtiva ani dupa moarteapacientului.

Poate ca cel mai important neajunsal bazei de date MAUDE este faptul ca producatorii - nu FDA sau alta organizatieindependenta - pot decide daca dispozitivul este corelat cu un anumit rezultatnegativ. Producatorilor nu li se cere sa raporteze decesele sau alte reactiiadverse severe daca ei decid ca acestea nu au avut nicio legatura cudispozitivul.12

 

Foto1 Un stimulator de nerv vag este implantat la nivel subcutanat, inferior declavicula pacientului

Foto2 MONITORIZAREA DUPA INTRAREA PE PIATA

Fig.3 Stimulatorul de nerv vag este implantat sub clavicula stânga si legat deelectrozi înfasurati în jurul nervului vag

 

Realizareade studii clinice pe scara larga înainte de aprobarea oricarui medicament sidispozitiv nu are un caracter practic, ceea ce plaseaza povara responsabilitatiipe umerii monitorizarii post-aprobare.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Madalina Geanta
Autor: