Proteina C reactiva si riscul de afectiuni cardiovasculare

Ateroscleroza este o stare patologica de natura inflamatorie.1 Studiile observationale au aratat, în mod consecvent, ca nivelul sanguin al unor markeri sistemici ai inflamatiei este corelat cu riscul aparitiei ei. Asocierea dintre proteina C reactiva (CRP) si afectiunile cardiace coronariene a fost cel mai intens studiata.2

 In cercetarea acestui aspect, CReactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration combina putereageneticii si a metaanalizei pentru a evalua in ce masura concentratiile crescuteale CRP determina boli cardiace coronariene.3

Niveluri ridicatede CRP sunt observate în cazul unor afectiuni cum este sepsisul bacterian, dar modificareaasociata cu riscul instalarii unor maladii cardiace coronariene, semnalata destudiile epidemiologice, se situeaza, într-o mare masura, între limitelenormale ale valorilor proteinei C reactive. Pe lânga efectul lor asupralipoproteinelor cu densitate mica (LDL) ale colesterolului, statinele scad concentratiaCRP; trialul JUPITER, de pilda, a aratat ca rosuvastatina reduce substantialevenimentele cardiovasculare la persoanele aparent sanatoase care nu au avuthiperlipidemie (LDL-colesterol <3,4 mmol/l), dar au avut valori mari alenivelului sanguin al CRP (≥2,0mg/l).4 Din acel moment a inceput o dezbatere intensa asupra loculuipe care-l ocupa proteina C reactiva în luarea deciziilor cu privire la preventiaprimara cu statine.5, 6  A ramasfara raspuns, insa, o întrebare fundamentala, de sorginte biologica - CRP predispunela afectiuni coronariene sau este doar un "spectator inocent"?

Intrucat proceselece genereaza boli coronariene cardiovasculare apar de timpuriu în cursul vietii,asocierea dintre CRP si grupul de maladii mentionate, observata în studiile prospective,poate fi explicata prin prezenta unor forme subclinice ale resepctivelor afectiuni(si, ca urmare, a inflamatiei, ce se va reflecta în cresterea concentratieiCRP), la vârsta mijlocie, când astfel de studii recruteaza, de regula, subiectiaparent sanatosi. Posibilitatea unei asemenea cauzalitati inverse face dificilainterpretarea epidemiologica.

Cercetarea corelataapeleaza la randomizarea mendeliana, o abordare genetica  utilizata din ce în ce mai frecvent in vedereaevaluarii asocierilor epidemiologice controversate.7, 8 Procedeulimplica prezenta variatiilor genetice comune (tipic, polimorfisme nucleotidice unice- substitutia uneia din cele patru nucleotide ale moleculei de ADN cu o alta,dintr-un situs cunoscut al genomului) care sunt asociate cu concentratiiplasmatice ale factorului de risc incriminat (în cazul de fata, CRP).

Autorii au inscriptionatpolimorfismele nucleotidice unice în gena aferenta CRP,  care se stie ca sunt corelate cu nivelulplasmatic al proteinei in cauza. Datoritafaptului ca este alocat in etapa conceptiei, genotipul nu poate fi afectat decauzalitatea inversa. Studiul arata, în conformitate cu cele anterioare, oasociere între concentratia plasmatica a CRP si riscul de afectiuni cardiacecoronariene (odds ratio 1,32 (interval de încredere 95% 1,19-1,47) pentru bolilementionate per cresterea logaritmuluinatural al nivelului plasmatic al CRP cu o derivatie standard) la peste 46 000 desubiecti cu astfel de maladii si la mai mult de 147 000 de martori. Rezultateleobtinute confirma, totodata, gradul substantial sisemnificativ de asociere între genotip si concentratia plasmatica a CRP, iar dacaintre aceasta si afectiunile sus-citate a existat o relatie de cauzalitate, arfi de asteptat si o corelatie între genotip si riscul de boli cardiacecoronariene, a carei amploare ar putea fi proportionala cu asocierea genotip-CRPsi CRP-boala. Nu a fost observata, insa, nicio corelatie de acest tip, ceea cesugereaza ca este putin probabil ca proteina C reactiva sa aiba un cat de microl in generarea afectiunilor cardiace coronariene, iar faptul ca asocierileobservate în studiile prospective, între CRP plasmatic si maladiile in speta,apar ca urmare a cauzalitatii inverse ori a erorilor reziduale se datoreazaaltor factori cauzali (cum sunt, de pilda, lipidele plasmatice si indicele demasa corporala) asociati atat cu concentratiile de CRP cat si cu riscul de bolicardiace coronariene.

Cercetarileanterioare au abordat metode similare pentru a evalua cauzalitatea asocieriiCRP-afectiuni coronariene, iar rezultatele obtinute le confirma pe cele alestudiilor curente. De exemplu, o metaanaliza din 2009 a datelor genotipariiprimare la 14 365 de cazuri si 32 064 de martori (cu o metaanaliza a 13 747 decazuri si 68 759 de martori, bazata pe literatura de specialitate) nu a gasitnicio corelatie între polimorfismele nucleotidice unice care afecteazaconcentratiile plasmatice ale CRP si afectiunile coronariene cardiace, înprezenta unor asocieri semnificative de tipul polimorfism nucleotidic unic-CRPplasmatic si CRP plasmatic-afectiuni cardiace coronariene.9 Concordanta nu este surprinzatoare, avand in vedere faptulca datele ambelormetaanalize au fost adunate de la mai multe cohorte. Cu toate acestea, studiul discutat aavut cu 65% mai multe cazuri (principalul factor determinat al puteriistatistice) fata de metaanaliza precedenta, astfel ca ar fi avut o capacitatesubstantial mai mare de a gasi un efect, fie el cat de slab, daca ar fi existatasa ceva. Autorii studiului corelat au preferat sa analizezedatele individuale ale participantilor in loc sa se bazeze cu precadere pe celepublicate in literatura de specialitate, ceea ce a permis atat efectuarea unor analizesuplimentare ale variantelor genetice mostenite împreuna cat si corectiacorespunzatoare pentru eventualele erori sistematice care ar putea aparea ca urmarea variatiilor individuale pe termen scurt ale CRP-ului plasmatic.

Datele obtinute incadrul experimentelor ce au folosit metodologia randomizarii mendelieneatribuie un rol si mai putin probabil proteinei C reactive în afectiunilecardiace coronariene. Rezultatele similare ale unor studii cu randomizaremendeliana, desi au folosit un numar mult mai mic de pacienti, aduc argumenteîmpotriva unui rol cauzal al CRP în diabetul de tip 2, în pofida existentei uneirelatii epidemiologice de asociere, bine stabilite, intre valorile crescute aleconcentratiei CRP si riscul de diabet. Astfel de investigatiinu aduc, insa, nicio contributie la dezbaterile asupra eventualului rol al proteineiC reactive în identificarea pacientilor care ar putea beneficia de tratament custatine pentru scaderea riscului de boli cardiace coronariene.

Asadar, pana laurma, care este rolul CRP? Acest marker este categoric asociat cu riscul de instalarea maladiilor cardiace coronariene, cu toate ca este putin probabil sa fiecauzal. S-ar putea ca, in viitor, argumentul final în disputa de fata sa fieadus de trialurile clinice asupra antagonistilor specifici CRP-ului, descoperitirecent, sau de dozele foarte scazute de metotrexat ce reduc inflamatia, fara saafecteze, insa, si alti factori de risc pentru bolile coronariene cardiace.11,12 Pare, totusi, maiprobabila ipoteza conform careia CRP se comporta ca un biomarker integrativ aldimensiunilor  placilor ateromatoase si,posibil, al tendintei lor de a migra. Pe aceasta cale poate captura informatii privitoarela riscul de producere a maladiilor coronariene cardiace, care estecomplementar nivelurilor factorilor de risc generatori, cum este, de pilda, LDL-colesterolul.Se poate spera, astfel, ca în viitor vor fi descoperiti si alti asemeneabiomarkeri utili în stratificarea riscului.

 

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Adina M. Turcanu
Autor: 
Bernard Keavney British Heart Foundation professor of cardiology, Institute of Human Genetics, Newcastle University, Newcastle upon Tyne NE1 3BZ, UKb.d.keavney@ncl.ac.uk