Antidepresivele din noua generaţie în tratamentul depresiei la adulţi

Lucrarea de faţă face parte dintr-o serie de articole ocazionale legate de tratamentul unor afecţiuni frecvente ori grave şi ce vizează medicamentele noi şi vechi, cu importante indicaţii actuale sau alte tipuri de atenţionări. Seria este consiliată de
Robin Ferner, profesor onorific de farmacologie clinică, University of Birmingham şi Birmingham City Hospital, şi de Philip Routledge, profesor de farmacologie clinică, Cardiff University.

Antidepresivele sunt prescrise în specialpersoanelor cu depresie, dar unele sunt indicate în caz de anxietate ori de alteafecţiuni, precum durerea cronică sau enurezisul, iar frecvenţa recomandăriilor de către medici le situează în topul celor mai des prescrise medicamente(în Anglia, numai în perioada aprilie 2010–martie 2011 au fost emise peste 43de milioane de reţete1).

Descoperite în anii 1950, antidepresivele se consideră că acţionează princreşterea nivelului extrasinaptic al unor neurotransmiţători, precumserotonina, noradrenalina şi dopamina; ele au şi alte efecte, ca, de exemplu,intensificarea neurogenezei hipocampice. Iniţial, datorită structurii lorchimice, erau cunoscute ca triciclice. Din anii 1990 a apărut o nouă generaţie,ai cărei membri au fost clasificaţi în conformitate cu modul lor de acţiune.Denumirea noilor antidepresive este incertă, deoarece includerea lor într-ocategorie sau alta se poate face pe baza mai multor criterii, inclusiv în funcţiede molecula ţintă şi de numărul locurilor de acţiune ale neurotransmiţătorilorimplicaţi.2 Caseta 1 prezintă antidepresivele în funcţie denomenclatura curentă, folosită de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS).

Articolul de faţă se axează pe inhibitorii selectivi ai recaptăriiserotoninei (ISRS) şi pe alţi agenţi terapeutici din noua generaţie, folosindnomenclatura OMS (caseta 1), precum şi pe utilizarea lor în cazul adulţilor cuafecţiuni depresive. Am exclus din lucrareinhibitorii nereversibili ai monoaminoxidazei (precum fenelzina), deoareceghidurile recente recomandă ca aceste medicamente să fie prescrise doar de unspecialist în boli mentale.3 Articolul nostru nu vizează şi folosireaantidepresivelor la copii şi adolescenţi sau în depresia din afecţiunea bipolară.O serie de sinteze recente iau în discuţie indicaţiile ISRS pentru aceste categorii de pacienţi, ca şipe cele pentru tratamentul pe termen lung al depresiei.4, 5

Antidepresivele sunt folosite tot mai intens – de exemplu, în MareaBritanie, prescripţiile pentru ele s-au dublat între 1993 şi 2005, faptexplicat prin micile schimbări survenite în proporţia pacienţilor care primesctratament îndelungat.6 Există, însă, date ce atestă utilizarea lorexcesivă: într-un studiu, circa un sfert din cei care urmau o astfel de terapienu avuseseră niciodată o afecţiune depresivă.7

 

Care sunt indicaţiile antidepresivelor în depresie?        

În Marea Britanie, ghidurileInstitutului Naţional de Sănătate şi Excelenţă Clinică (NICE) cu privire latratamentul depresiei sugerează ca medicii să fie vigilenţi când au de-a facecu pacienţi care au un istoric de depresie sau care prezintă o problemă cronicăde sănătate ce le afectează funcţionalitatea.3 Pacienţilor li se voradresa două întrebări legate de depresie: ”În ultima lună aţi avut des senimentulcă sunteţi cu moralul la pământ, deprimat ori fără speranţă?” şi ”Aţi simţitdes, în ultima lună, că v-a scăzut interesul sau entuziasmul faţă de diverselucruri?”8 Un răspuns afirmativ la una din cele două întrebări poateindica o posibilă depresie, iar unul negativ la ambele exclude, în principiu, oatare afecţiune. Pentru a cuantifica severitatea depresiei şi pentru amonitoriza schimbările apărute în urma terapiei este utilă o evaluare ulterioară,cu ajutorul unui inventar pentru depresie, cum este, de pildă, chestionarul sănătăţiipacientului (PHQ-9)9 (figura) sau scala spitalicească de anxietate şidepresie (HADS).12 O atare strategie este similiară cu măsurareatensiunii arteriale atunci când se tratează hipertensiunea arterială şi faceparte din programe de succes legate de managementul depresiei în serviciile deîngrijiri primare.13 Evaluarea iniţială a unui pacient deprimatinclude elementele din tabelul 1.

GhidurileNICE, care se bazează pe sinteze sistematice ale dovezilor medicale şi pe oanaliză explicită a raportului cost-eficienţă, recomandă ca antidepresivele sănu fie folosite pentru simptome persistente, situate sub nivelul prag, şi nicipentru depresie uşoară, deoarece raportul risc/beneficiu este slab, cu excepţiasituaţiilor în care pacientul prezintă fie un istoric de depresie moderată spreseveră, fie simptome uşoare persistente, sau dacă alte tratamente nu au datrezultate.3 Pentru persoanele cu afectare moderată spre severă, NICErecomandă ca tratament iniţial antidepresivele, ca şi intervenţiile psihologicede mare intensitate, terapiile combinate, îngrijirea în colaborare, trimitereala un consult de specialitate şi alte măsuri.

 

Cât de bine acţionează antidepresivele din noua generaţie?

Cât de bine acţioneazăantidepresivele din noua generaţie a devenit un subiect controversat, datorităîngrijorării declanşate de erorile sistematice de publicare. O metaanaliză a 35 de studii randomizate, controlate, a Foodand Drug Administration (Administraţia Alimentelor şi Medicamentelor) (ce ainclus informaţii nepublicate) a arătat că medicaţia a fost fără echivoceficientă doar la pacienţii cu depresie severă (scoruri pe scala Hamilton deevaluare a depresiei ≥28).15 Metaanaliza citată a fost criticată, însă,pentru metodele statistice, iar comentatorii au declarat că era improbabil casubiecţii studiilor să fi avut o formă severă de depresie şi că au fostignorate efectele pe termen lung ale antidepresivelor privind prevenţia recăderilor.16O reanalizare calitativă rezonabilă a datelor din metaanaliza originală a arătatcă antidepresivele au avut un oarecare efect, indiferent de severitatea bolii,deşi autorii acestui articol declară importante conflicte de interese.17

Este dificilă evaluarea eficacităţii prin compararea scorurilor calculateprin folosirea unei scale pentru depresie, fiindcă un asemenea instrument de măsurareare în vedere mai degrabă simptomatologia, nu funcţia, fiind percepută ca oscală raport când, de fapt, este o scală ordinală. Poate că este mai util ca,atunci când într-o metaanaliză sunt comparate antidepresivele cu placebo, folosindu-sedatele individuale ale subiecţilor, să fie luat în considerare numărul depacienţi necesar a fi trataţi («number needed to treat», NNT) în vederea obţineriiunei ameliorări semnificative (în loc să se ia în considerare modificările cotăriiscorurilor) (tabelul 2).18 Tabelul 2 arată că, în cazul depresieisevere, trebuie trataţi patru oameni cu un antidepresiv pe o perioadă de douăluni pentru ca o altă persoană să aibă un răspuns mai bun, comparativ cuplacebo, pentru aceeaşi perioadă de timp. Rezultatul întăreşte nevoia ca, lapacienţii cu depresie severă, să se asocieze terapii psihologice sau să seîncerce mai multe antidepresive. Pentru persoanele cu depresie uşoară spremoderată, alegerea iniţială a medicamentului ori a tratamentuluinon-medicamentos ar să fie trebui făcută în funcţie de preferinţele bolnavului şide disponibilitatea resurselor.

GhidurileNICE sugerează că toate antidepresivele din noua generaţie sunt la fel de eficiente.Există, însă, unele discuţii pe această temă. O metaanaliză a 117 studiirandomizate, controlate, a 12 antidepresive din noua generaţie, ce au însumataproape 26 000 de subiecţi, a arătat un răspuns uşor mai bun la patru dintremedicamentele analizate: escitalopramul, mirtazapina, sertralina şivenlafaxina.20 Pacienţii incluşi erau în evidenţa unor centre deîngrijiri primare şi secundare, iar diferenţele dintre efectele terapeutice aufost evaluate după doar opt săptămâni de la debutul tratamentului. În cazul escitalopramului şi al sertralinei s-a observat o complianţămai bună (pe baza ratelor de renunţare la medicaţie), aşa încât, dacă s-ar faceabstracţie de costurile şi istoricul fiecărui pacient de răspuns lamedicamente, cei doi agenţi terapeutici ar putea fi consideraţi drept ISRS deprimă intenţie. O altă metaanaliză însă, actualizată, mai mare, a 234 destudii, nu a relevat nicio diferenţă în ceea ce priveşte eficacitateaantidepresivelor de “a doua generaţie”.21 O sinteză sistematicărecentă asupra reboxetinei a conchis că este vorba de un antidepresivineficient şi, probabil, periculos.22 Există mari diferenţeindividuale în privinţa răspunsului la antidepresive, iar în prezent nu secunoaşte nicio modalitate certă prin care s-ar putea prefigura cine va răspundela tratament şi la care anume.

 

Câtde sigure sunt antidepresivele din noua generaţie?

Preocupările legate de siguranţaantidepresivelor au în vedere reacţiile adverse ale medicaţiei, ce fac capacientul să nu se simtă bine sau să fie tentat să renunţe la tratament, accentuareaideaţiei suicidare şi decesul, determinat fie de sinucidere, fie de aritmiicardiace. Majoritatea efectelor negativesunt uşoare, deşi în studiile randomizate, controlate, unul din şase subiecţitrataţi cu antidepresive de a doua generaţie întrerup medicaţia fiindcă nu-ipot tolera nocivitatea.23 Dat fiind faptul că informaţiileprezentate provin dintr-o metaanaliză a studiilor randomizate, controlate, esteposibil ca experienţa pacienţilor trataţi în mod curent, în centrele de îngrijire,să fie diferită în ceea ce priveşte reacţiile adverse şi renunţarea latratament.

În tabelul 3 sunt exemplificate cele mai frecvente reacţii adverse şi suntsugerate opţiuni terapeutice. O sinteză sistematică asupra efectelor nocive aleantidepresivelor de a doua generaţie a evidenţiat o frecvenţă mare a cazurilorde disfuncţie sexuală, jumătate până la două treimi dintre pacienţi confruntându-se,într-o măsură mai mică sau mai mare, cu o atare problemă.23 Incidenţamaximă a respectivei tulburări s-a înregistrat în cazul citalopramului,paroxetinei şi venlafaxinei; mirtazapina a avut rata cea mai mică. Disfuncţiasexuală este, probabil, subraportată în studiile clinice, datele lor bazându-sepe relatarea spontană a neajunsurilor.24 Greaţa, vărsăturile,diareea, gura uscată, transpiraţiiile, cefalea, ameţeala şi creşterea îngreutate sunt alte reacţii adverse ale ISRS semnalate frecvent. Se pare că venlafaxinase asociază cu greaţa şi cu vărsăturile într-o măsură mai mare decât alteISRS-uri (numărul de pacienţi necesar a fi trataţi pentru prevenirea unei reacţiiadverse, NNT, fiind 9); sertralina a avut rate mai ridicate de diaree, iarmirtazapina şi paroxetina au generat creştere ponderală într-o măsură mai maredecât alte ISRS-uri.

Un studiu de cohortă, ce a cuprins peste 60 000 de subiecţi diagnosticaţirecent, pentru prima oară, cu depresie, în centrele de îngrijiri primare britanice,a arătat că, la cei din categoria de vârstă >65 de ani, ISRS-urile au majoratriscul de căderi (rata riscului fiind de 1,66, intervalul de încredere (CI) 95%între 1,58 şi 1,73), iar citalopramul, escitalopramul şi fluoxetina au fostasociate cu hiponatremie (rata riscului 1,52, CI 1,33–1,75).25Trazadona, mirtazapina şi venlafaxina au fost corelate cu o creştere a mortalităţiide orice cauză. Majoritatea reacţiilor adverse au debutat în prima lună de lainiţierea terapiei medicamentoase.

Caseta 2 subliniază principalele atenţionări legate de interacţiunile şicontraindicaţiile diferitelor clase de medicamente.

 

Cât de bun este raportul cost/eficienţă pentru noileantidepresive?

Conform unui studiu carea comparat efectul combinat al ISRS-urilor şi al psihoterapiei suportive cu celal utilizării doar a terapiei de susţinere, în tratamentul formelor uşoare spremoderate de depresie, în cadrul asistenţei primare din Marea Britanie, adăugareaISRS-urilor la terapia suportivă a fost cost-eficientă, media costurilor fiind de90 ₤ (108 €; 140 $), per fiecare punctde ameliorare pe scala de depresie Hamilton, şi de 14 854 ₤ pe an de viaţă câştigat,ajustat în funcţie de calitatea vieţii.31 Potrivit ghidurilor NICE,există dovezi neconcludente că escitalopramul ar avea un raport cost/eficienţămai bun decât cel al celorlalte trei antidepresive. A fost constatată şi otendinţă slabă către datele ce atestă superioritatea ISRS-urile faţă deantidepresivele triciclice în ceea ce priveşte raportul cost/eficienţă.3

 

Cum se raportează antidepresiveledin noua generaţie faţă de terapiile farmacologice mai vechi pentru depresie?

Antidepresivele din adoua generaţie par să fie la fel de eficiente ca şi cele triciclice şiinhibitorii de monoaminoxidază. Diferenţele majore rezidă în frecvenţa şi tipulreacţiilor adverse, uşurinţa dozării şi letalitatea în caz de supradoză. O sintezăCochrane a antidepresivelor faţă de palcebo, pentru tratamentul depresiei înmedicina primară, a arătat că numărul de pacienţi necesar a fi trataţi pentru adetermina apariţia unui efect nociv («number needed to harm», NNH, în cazulrenunţării la tratament datorită reacţiilor adverse, pe o perioadă de şase pânăla opt săptămâni), a fost între 4 şi 30 (media de 17), pentru antidepresiveletriciclice, şi între 20 şi 90 (media de 23), pentru ISRS.32 Pentrutriciclice, cele mai frecvente reacţii adverse au fost legate de acţiunea loranticolinergică şi au inclus senzaţia de gură uscată, constipaţia şi retenţiaurinară. Când se prescriu antidepresivele, o mare atenţie trebuie acordatăriscului de supradozare şi consecinţelor acestui fapt. Antidepresiveletriciclice sunt asociate cu un raport al cazurilor fatale mai mare (raportuldintre numărul de decese provocate de autootrăvire şi episoadele de acest tip fărădeznodământ letal, pentru un anumit medicament), de 13,8, faţă de 2,5 pentruvenlafaxină, 1,9 pentru mirtazapină şi 0,5 pentru ISRS.33

În general, antidepresivele din noua generaţie pot să fie iniţiate directcu doza lor terapeutică şi să fie administrate o dată pe zi, pe când cele maivechi trebuie începute cu o doză mai mică, care să fie crescută gradat, până lanivelul terapeutic, uneori fiind necesară împărţirea dozei în mai multe reprizezilnice.

 

Cum se administrează antidepresivele din noua generaţie şicum sunt ele monitorizate?

Caresunt antidepresivele de primă intenţie?

Ghidurile NICE legate dedepresie recomandă ca antidepresive de primă intenţie ISRS-urile.3Modificările survenite în simptomatologie trebuie să fie monitorizate cu o scalăde evaluare a depresiei.

 

Cât de repede intră în acţiune şi ceeste de făcut în cazul unui eşec terapeutic?

De regulă, se sugerează că antidepresivele artrebui să intre în acţiune după o săptămână sau cel mult două, deşi o metaanalizăa unor studii placebo controlate, cu privire la ISRS, a arătat că răspunsulterapeutic este maxim în prima săptămână.34 Recomandarea intervaluluide timp dintre consultaţia iniţială şi următoarea diferă de la un ghid la altulşi variază între o săptămână şi două săptămâni, fiind indicată revederea mairapidă a pacientului în cazurile în care, la prima evaluare, au existat gândurisuicidare. Sunt diferenţe şi în ceea ce priveşte momentul când se impune ajustareaabordării terapeutice, dacă persoana tratată nu arată semne de ameliorare.Ghidurile canadiene sugerează că, în situaţia în care, după şase săptămâni,scorurile s-au micşorat cu mai puţin de 20%, va trebui să fie luată în calcul modificareatratamentului (de exemplu, creşterea dozei).24 Conform ghidurilorNICE, este bine ca tratamentul să fie modificat dacă nu există nicio îmbunătăţiredupă trei–patru săptămâni.3 Macarthur Foundation on Depression inPrimary Care (Fundaţia Macarthur pentru tratarea depresiei în asistenţa primară)sugerează că o scădere cu cinci puncte pe scala PHQ-9 faţă de nivelul de bazăindică faptul că tratamentul nu este cel adecvat, iar o micşorare cu două–patrupuncte justifică o creştere a dozei medicamentoase.11 Pentru  pacienţii cu insomnie, agitaţie sau anxietate(diferită de cea specifică anxietăţii cronice), ghidurile NICE recomandătratamentul cu o benzodiazepină, dar pe o perioadă de sub două săptămâni,pentru a evita dependenţa.3

Dacăbolnavul nu răspunde la antidepresivul iniţial, primii paşi sunt: verificareaaderenţei la tratament, creşterea frecvenţei consultaţiilor, luarea în calcul aasocierii psihoterapiei, majorarea dozei şi eventualitatea trecerii pe un altantidepresiv. Nu există dovezi concludente în sprijinul eficienţei creşteriidozei sau al administrării unui alt antidepresiv. Dacă se optează pentru schimbarea medicaţiei, se va avea învedere un alt ISRS şi, ulterior, un antidepresiv dintr-o altă clasăfarmacologică. Abia apoi, şi după un consult cu serviciile specializate, esteoportun să fie luate în considerare şi alte strategii, iar opţiunile pot fisuplimentarea unui alt medicament (de exemplu, litiu, triiodotironină sauantipsihotice de a doua generaţie) ori terapia antidepresivă combinată.35Pentru toate aceste strategii, efectul este modest, iar numărul reacţiiloradverse creşte semnificativ.

 

Schimbarea medicamentului antidepresiv         

Trecerea de la ISRS la anitdepresivetriciclice semnifică, în general, reducerea dozei de ISRS şi creşterea lentă a celeide triciclic, începând cu cantităţi mici. Fluoxetina, datorită timpului lung deînjumătăţire, ar trebui să fie sistată cu patru–şapte zile înainte de-a începetriciclicul într-o doză mică. Inhibitorii de monoaminoxidază ar trebui să fie opriţi,în general, cu două săptămâni înainte de iniţierea altor antidepresive. Când se trece de la un triciclic la ISRS, este indicat săse înjumătăţească doza celui dintâi, iar ISRS să fie adăugaţi înainte de a se reduceşi mai mult doza de triciclic. Este recomandat să se consulte ghidurile localede prescriere, să se ceară sfatul unui specialist şi să se citească prospectulspecific al medicamentului, înainte de înlocuirea antidepresivelor.

 

Oprireaantidepresivelor

Nu există nicio dovadă că antidepresiveleproduc dependenţă psihică, “obişnuinţă” sau că pacienţii devin toleranţi faţăde efectele lor. Circa o treime dintre cei trataţi semnalează, însă, simptomede sevraj după întreuperea medicaţiei, cea mai puternică reacţie de acest felfiind observantă în cazul paroxetinei, venlafaxinei şi  amitriptilinei. Simptomele sunt de tip afectiv, gastrointestinal,neuromotoriu, vasomotoriu, neurosenzorial, la care se adaugă altele din sferaneurologică, manifestate, de obicei, în decurs de cinci zile de la momentul opririitratamentului. Asemenea consecinţe nedorite pot fi atenuate prin evitarea sistăriibruşte a medicaţiei, astfel încât doza să fie redusă într-un interval de patrusăptămâni, precum şi prin asigurarea pacientului că simptomaotolgia va dispărea,de regulă, după câteva zile. În situaţiile în care simptomele sunt severe poatefi necesar să se recurgă la reintroducerea antidepresivului iniţial şi apoi, lareducerea dozei într-un ritm şi mai lent.

Contribuţii: Ambii autori au contribuit la scrierea articolului. SH estegarantul.

Conflicte de interes: Toţiautorii au compeltat formularul ICMJE de pehttp://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf ( disponibil la cerere, de la autorulcorespondent) şi declară că nu au avut nicio susţinere din partea vreuneiorganizaţii pentru lucrarea de faţă; nicio relaţie financiară cu vreo organizaţiece ar putea avea vreun interes din lucrarea de faţă în ultimii trei ani; BA faceparte dintr-un comitet educaţional pentru Pharmac, agenţia guvernamentală dinNoua Zeelandă responsabilă pentru achiziţionarea medicamentelor, şi a fostmembru al consiliului de îngrijiri primare pentru Future Forum din 2003 până în2008 (forumul este finanţat de AstraZeneca, Marea Britanie).

Provenienţă şi modalitatede recenzare: Articol comandat, cu evaluare externă.

 

Traducere: Dr. Emanuela Micu

Rate this article: 
Average: 3.7 (3 votes)
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: