Petit guide du développement spirituel NoëlL'actu viagra viagrasansordonnancefr.com décryptéeAgirEcocitoyen J'ai fait un stage de survie en pleine nature Don, troc, partage : consommons collaboratif! Vous recherchez une formation?

Oseltamivirul: datele reale

Pentru a coincide cu publicarea unei analize sistematice actualizate, efectuata de grupul Cochrane, BMJ i-a invitat pe Nick Freemantle si colab. sa evalueze prezentul stadiu al studiilor observationale privitoare la oseltamivir si influenta lor asupra politicii si practicii medicale.

Oseltamivirul a devenit un punct de sprijin in tratamentul gripei, desi din studiile clinice nu rezulta dovezi capabile sa sustina ca ar reduce mortalitatea.1 În 2009 am publicat o sinteza a studiilor observationale ce examineaza efectele acestui medicament in gripa. Analiza s-a bazat pe o lista de studii pusa la dispozitie de fabricant (compania Roche), care pretindea ca demonstreaza valoarea ”reala” a produsului.2 Dovezile respective atesta un rol al oseltamivirului in reducerea pneumoniei si a altor complicatii ale gripei la adultii fara alte boli. In schimb, nu am gasit nicio dovada a asocierii lui cu reducerea mortalitatii, am identificat foarte putine informatii legate de siguranta medicamentului si niciuna cu privire la influenta lui in timpul sarcinii. Ne-am actualizat recent datele stiintifice printr-o cercetare sistematica a studiilor observationale publicate. Explicam aici avantajele si neajunsurile datelor observationale si ce anume ne relateaza ele despre oseltamivir.

Gripa este o problema de sanatate publica majora la nivel mondial. În timpul unei epidemii, aproximativ 5-15% din populatia lumii sufera de o infectie a tractului respirator superior, trei–cinci milioane de oameni contracteaza o forma severa de boala si se inregistreaza intre 250 000 si 500 000 de decese asociate gripei.3 Vaccinarea este principala masura de control a sanatatii publice prin care se vizeaza prevenirea imbolnavirii si diminuarea efectelor epidemiei, insa pentru a reduce durata simptomelor si a ameliora evolutia clinica pot fi prescrisi inhibitorii neuraminidazei (fie oseltamivirul, fie zanamivirul) sau blocantii canalelor ionice M2 (amantadina ori rimatidina). Folosirea inhibitorilor de neuraminidaza s-a intensificat considerabil in timpul pandemiei de gripa A/H1N1 din 2009, in parte pentru ca nu exista un vaccin eficient, dar si ca urmare a ingrijorarii legate de cresterea chimiorezistentei la amantadina si rimatidina.3

 

De ce studiile randomizate nu sunt alfa si omega pentru cercetarea clinica?

Studiile controlate, randomizate reprezinta standardul de aur al cercetarii si au un rol esential in evaluarea medicamentelor si in politica sanitara. Randomizarea ne asigura ca participantii difera doar prin actiunea sansei si prin alocarea tratamentului, ceea ce inseamna ca, intr-un studiu randomizat bine proiectat, singurele explicatii ale diferentelor dintre rezultate sunt efectul tratamentului experimental sau al sansei, iar daca aceasta din urma nu este un motiv plauzibil (de exemplu, din cauza unei valori P mici), cu siguranta ca numai tratamentul experimental explica lucrurile. Cu toate acestea, chiar si studiile controlate, randomizate, proiectate impecabil au limite. De exemplu, adesea in randul participantilor sunt inclusi barbati tineri, relativ sanatosi, fara comorbiditati, sau mai motivati si mai receptivi la tratament decat pacientii din practica medicala, asa ca e posibil ca rezultatele sa fie generalizabile la o populatie mai larga. În plus, s-ar putea ca studiile de scurta durata, cu subiecti selectionati, fara alti factori de risc, sa nu furnizeze dovezi de siguranta valabile.

 

Ce ne ofera datele observationale?

Studiile observationale au unele avantaje fata de cele randomizate. Pot fi realizate in cadrul unor populatii care primesc tratament chiar in momentul respectiv, dar si intr-un ritm rapid, odata cu acumularea datelor, evitandu-se durata lunga si costurile substantiale asociate studiilor randomizate. Ele reprezinta o alternativa si atunci cand se apreciaza ca nu este etica randomizarea pacientiilor intre conditiile de tratament – de exemplu, in timpul sarcinii.4 Studiile observationale mai pot oferi informatii cu privire la siguranta interventiilor, avand in vedere faptul ca pot include mai multi participanti, pe care ii monitorizeaza un timp mai indelungat.

            Problema unor astfel de cercetari este ca nealocarea tratamentului la intamplare (randomizare) le expune unor erori sistematice substantiale.4 Studiile observationale ar trebui sa adopte metode capabile sa reduca erorile si factorii de confuzie potentiali, dar ele pot explica doar factorii cunoscuti si depind de precizia inregistrarii acestora. De exemplu, clinicienii isi folosesc propriul rationament pentru a decide ce tratament sa prescrie participantilor, fiind influentati de ce anume percep drept risc mai mare. În consecinta, opinia lor constituie informatie neinregistrata despre risc, care nu poate fi inclusa intr-un model statistic,4 dand nastere la ceea ce se numeste confuzie prin indicatie. O atare confuzie este relevanta pentru datele observationale privitoare la pacientii cu gripa, fiind mai probabil ca medicii sa-i trateze pe cei care se simt mai rau. La fel, e posibil ca tratamentul sa fie administrat numai celor care fie supravietuiesc un timp suficient de indelungat ca sa-l primeasca, fie au fost bolnavi pentru mai multa vreme, generand eroarea sistematica a supravietuitorului. Un atare tip de eroare poate aparea in moduri diferite in studiile observationale referitoare la oseltamivir. Jain si colab. descriu o analiza cu variabile multiple, in care primirea tratamentului antiviral in primele doua zile de la debutul bolii a fost asociata cu reducerea mortalitatii, dar analiza respectiva era expusa erorii supravietuitorului si confuziei prin indicatie.5 Este posibil ca un pacient cu prezentare atipica, care nu a luat antivirale de la inceput, dar s-a vindecat repede, sa nu primeasca oseltamivir si sa nu fie inclus in studiu sau in baza de date. Pe de alta parte, s-ar putea ca un bolnav cu o stare mai severa sau cu evolutie nefavorabila sa fie tratat, chiar daca medicatia intr-o faza avansata nu e recomandata. Eroarea supravietuitorului face ca tratamentul sa para mai eficient in cazul in care un grup de pacienti mai grav afectati sunt tratati tarziu, ori cand subiectii care mor devreme (inainte de a avea sansa sa primeasca tratament antiviral) sunt inclusi in analiza ca ”netratati”.

Un studiu recent a folosit o abordare statistica despre care se sustine ca ar rezolva eroarea sistematica a supravietuitorului, prin includerea tratamentului cu antivirale ca variabila explicativa dependenta de timp.6 Metoda poate rezolva eroarea supravietuitorului asociata cu decesele premature, dar nu ajuta la recuperarea informatiilor ce lipsesc din analiza cu privire la subiecti.

Pentru rezolvarea altor tipuri de confuzie din studiile observationale sunt disponibile diverse tehnici statistice, precum modelarea statistica cu variabile multiple si scorurile de propensitate.4 Acestea din urma folosesc caracteristicile pacientilor pentru a estima probabilitatea ca ei sa primeasca un anume tratament, astfel incat pot sa fie utilizate la gasirea grupurilor pereche sau incluse intr-un model cu variabile multiple, pentru a ajusta sau a estima diferitele tendinte de a primi tratamentele.7 Scorurile de propensitate nu sunt la fel de concludente ca randomizarea, incorporand numai informatiile disponibile despre riscuri si, adesea, intr-un mod oarecum brut. E posibil ca, in studiile observationale ale oseltamivirului, ajustarea scorurilor de propensitate la riscul pacientului sa nu ia in considerare alti factori, ca dreptul pacientului la ingrijiri, nivelul de dotare cu personal sau centrele de asistenta pentru pacientii cu grad inalt de dependenta, ceea ce poate explica, partial, variabilele determinate.

 

Bilantul dovezilor

În urma pandemiei provocate de H1N1 in 2009, Organizatia Mondiala a Sanatatii i-a insarcinat pe Hsu si colab. sa verifice dovezile observationale pentru oseltamivir, explorand studiile efectuate pana in noiembrie 2010.8 Ei au gasit unele date ce atesta ca medicamentul ar putea reduce mortalitatea la populatiile cu risc accentuat (raportul probabilitatilor=0,23, interval de incredere (CI) 95% 0,13–0,43), dar au inclus in analiza lor studii de calitate inferioara, in care investigatorii nu utilizasera cele mai bune metode de abordare a erorilor sistematice; din acest motiv, concluziile studiilor respective sunt incerte, fapt recunoscut de autori, nefiind clar daca rezultatele cumulate sunt demne de incredere.

Am efectuat o cercetare sistematica a studiilor observationale publicate ca sa vedem ce noi dovezi stiintifice au aparut dupa anul 2012 si sa le analizam impreuna cu studiile mai vechi, respectand criterii de includere si de calitate mai stricte. Am inclus doar studiile ce au specificat in prealabil o metoda statistica pentru abordarea erorii sistematice (caseta). Ne-am axat pe efectele oseltamivirului la pacientii cu gripa si pe asocierea lui cu reducerea mortalitatatii. Am colationat si verificat doar studiile ce aplicasera metode potential adecvate pentru rezolvarea confuziilor. În plus, le-am identificat pe cele care examinasera efectul oseltamivirului asupra sarcinii si a evenimentelor neuropsihiatrice. Sinteza dovezilor este prezentata mai jos.

 

Mortalitatea

Numai trei studii de dimensiuni modeste au corespuns criteriilor noastre de includere si au furnizat estimari ale efectului oseltamivirului asupra mortalitatii.9, 18, 19 Desi au respectat criteriile noastre de includere, toate studiile au fost expuse la erori sistematice din cauza defectelor de proiectare, analiza si raportare. Rezultatele tuturor au aratat ca oseltamivirul scade mortalitatea (fig. 1)9, 18, 19 si nu s-au dovedit a fi heterogene (P=0,77). Astfel, studiile incluse au furnizat dovezi destul de consistente, indicand un beneficiu al oseltamivirului la acest nivel.

Studiul efectuat de Adisasmito si colab. (2010) asupra subiectilor tratati sau nu cu oseltamivir a inclus 221 de persoane cu gripa A/H5N1 confirmata, dintre care 140 au murit, datele fiind extrase dintr-un registru sponsorizat de Roche, ce a cuprins 12 tari.9

Liem si colab. (2009) au inclus 67 (72%) din cele 93 de cazuri cu infectie gripala A/H5N1 diagnosticate in Vietnam si preluate dintr-o analiza retrospectiva a consemnarilor privind cazurile confirmate in laborator intre ianuarie 2004 si decembrie 2006;18 autorii au constatat ca se inregistrasera 26 de decese (18 in randul celor 55 de pacienti tratati cu oseltamivir). Dat fiind numarul mic de decese, e posibil ca modelele de regresiune cu variabile multiple sa fie supraajustate si sa furnizeze rezultate instabile. Supraajustarea este o problema asociata cu testarea multipla, fiind posibil ca un rezultat pozitiv sa apara, pur si simplu, ca efect al sansei, din cauza includerii prea multor variabile explicative. Ca regula de aur pentru modelele de supravietuire, Harrell si colab. au sugerat ca numarul maxim al variabilelor explicative sa fie 1/10 din numarul deceselor inregistrate.27 Marea problema a modelelor supraajustate este ca, desi par sa fie bine adaptate la date, nu vor reusi sa prefigureze rezultatul in alte seturi de date noi. În corelatie cu subiectivitatea publicarii (fiind publicate doar studiile cu rezultate pozitive), supraajustarea provoaca probleme serioase, putand duce la estimari exagerate ale efectului tratamentului in unele studii.

McGeer si colab. au explorat 322 de adulti cu gripa confirmata in laborator, internati in reteaua spitaliceasca de boli infectioase bacteriene invazive din Toronto, intre 1 ianuarie 2005 si 31 mai 2006.19 E posibil ca, si in acest caz, estimarile parametrului sa fie eronate prin supraajustare, din cauza numarului deceselor (27 in primele 15 zile).

{i un al patrulea studiu, realizat de Coffin si colab., a examinat riscul decesului, dar nu a raportat rezultatele globale. Autorii au urmarit 252 de copii internati cu gripa intr-unul din cele 41 de spitale participante din SUA si tratati cu oseltamivir in primele 24 de ore; ei au fost comparati cu copii netratati cu oseltamivir, folosindu-se un scor de propensitate.14 Autorii nu au gasit, intre cele doua grupuri, diferente privitoare la rata mortalitatii si nu au furnizat o estimare succinta a riscului sau a numarului real de decese din cohortele pereche. Este oarecum ciudat ca au raportat riscul prefigurat al mortii, desi se pare ca nu au fost mai mult de doua decese in fiecare grup. Esecul lor de a publica rezultatele globale este o dovada a erorii sistematice de publicare.

 

Sarcina

Din 2009 si pana in prezent, in literatura de specialitate au aparut trei studii observationale axate pe asocierea dintre tratamentul cu oseltamivir in timpul sarcinii si evolutia clinica a mamei si copilului.11, 24, 25 Nu s-au observat corelatii semnificative intre folosirea medicamentului antiviral si evolutia nefavorabila a sarcinii, dar intervalul de incredere (Confidence Interval – CI) are limite largi, neexcluzand efectele negative. Unul dintre studii a indicat rate mai mari ale hipoglicemiei tranzitorii la copiii expusi, dar din nou s-au inregistrat intervaluri de incredere largi (raportul probabilitatilor=4,0, CI 95% 1,23–12,76).24 Nu am putut stabili daca femeile gravide au fost incluse in studiile observationale de evaluare a efectelor oseltamivirului asupra mortalitatii.9, 18, 19

 

Evenimentele neuropsihiatrice

Trei studii raporteaza rate ale evenimentelor neuropsihiatrice (de exemplu, depresia sau crizele epileptice) in timpul tratamentului cu oseltamivir.12, 16, 17 Funch si colab. (2012) nu au gasit nicio diferenta semnificativa intre efectele adverse consemnate la adultii tratati si la cei netratati, dar au observat o usoara crestere a lor in randul adolescentilor tratati (risc relativ=3,14, 1,05–9,67; P=0,046).16 Se stie, insa, ca analizele de subgrup de tipul celei de fata pot fi inselatoare.28 Studiile realizate de Blumentals si colab. (2007) si de Greene si colab. (2013) sugereaza ca oseltamivirul reduce evenimentele neuropsihiatrice, desi numai rezultatele obtinute de Blumentals au semnificatie statistica (fig. 2); el a studiat personalul angajat de Roche si Thompson Healthcare, iar cercetarea efectuata de Green si colab. a fost sponsorizata de America’s Health Insurance Plans (AHIP – Planul de Asigurari de Sanatate al Americii) prin contract incheiat cu Centers for Disease Control and Prevention (CDC – Centrul pentru Controlul si Prevenirea Bolilor).

 

Ce trebuie facut?

Am sintetizat cele mai bine proiectate dovezi observationale ale actiunii oseltamivirului in tratamentul gripei. Raman neclare atat efectele lui asupra afectiunilor psihiatrice si neurologice noi cat si dovezile cu privire la impactul negativ al tratamentului in sarcina. Sanatatea gravidelor este dificil de evaluat in studii randomizate, dar datele sunt importante, pentru ca in timpul sarcinii femeile au un risc mai mare de boala si de complicatii asociate gripei.29, 32 In viitor, persoanele gravide ar putea fi incluse in studii randomizate de investigare a oseltamivirului, pentru a furniza estimari mai concludente ale eficientei si sigurantei, in cadrul unui ”plan de monitorizare a evolutiei sarcinii din punct de vedere al sanatatii femeii si copilului, pe termen scurt si lung.”33

Cat de convingatoare trebuie sa ni se para rezultatele studiilor de mortalitate descrise aici? Desi par sa arate ca oseltamivirul reduce mortalitatea, ele se bazeaza pe un numar relativ mic de participanti, folosesc modele despre care se stie ca sunt vulnerabile fata de erori sistematice substantiale4 si nu au fost proiectate sau realizate optim. Dupa parerea noastra, rezultatele sunt interesante, dar neconcludente. Recent, un amplu studiu observational, finantat de Roche, a examinat efectele inhibitorilor neuraminidazei asupra mortalitatii pacientilor spitalizati pentru infectie cu virusul gripei A H1N1pdm09, pe baza datelor individuale ale pacientilor (si a cumularii multor studii anterioare).6 Cercetarea la care ne referim furnizeaza date ce sustin o reducere a mortalitatii, precum si avantajele tratamentului precoce fata de cel administrat tarziu si in sarcina. Metoda scorului propensitatii a fost, insa, slaba (clasificand pacientii in quintile ale scorului propensitatii) si e posibil ca abordarea supravietuirii prin covariatia dependenta de timp sa nu fi acoperit adecvat eroarea sistematica probabila de supravietuire. Autorii nu au mentionat daca a existat o interactiune intre scorul propensitatii si rezultate, ceea ce, asa cum am descris noi in prealabil, ar fi fost o verificare utila a eficientei metodei in rezolvarea erorii sistematice.4

Cei care spera sa fie informati prin intermediul studiilor observationale ar putea intreba de ce nu au fost efectuate trialuri randomizate pe populatii cu risc mai mare, in special pe subiecti cu comorbiditati. Întrucat sistemele de sanatate au fost bucuroase sa achizitioneze stocuri substantiale de agenti antivirali ca sa contracareze riscul perceput al unei pandemii de gripa, nu a fost in interesul producatorilor sa realizeze astfel de studii, in vreme ce altii, atrasi de finantarea cercetarii, nu si-au asumat responsabilitatea sustinerii unor astfel de studii, in ciuda importantei lor evidente. Am mai putea sa ne intrebam de ce autoritatile de reglementare a medicamentelor nu au abordat cu mai multa seriozitate problema aprobarii antiviralelor, solicitand, ca si in cazul altor conditii, dovezi de calitate superioara ale efectului la o gama variata de populatii, in special in randul celor cu risc mare din cauza comorbiditatilor. Gripa este o amenintare previzibila ce apare in fiecare an, iar cand afecteaza persoane cu comorbiditati, consecintele pot fi serioase. Solicitarea si facilitarea cercetarii adecvate ar fi in interesul public, in conditiile in care mecanismele finantarii de stat nu au reusit sa-si implineasca responsabilitatea ingrijirii pacientilor.

 

Nick Freemantle professor of clinical epidemiology and biostatistics, Research Department of Primary Care and Population Health, PRIMENT Clinical Trials Unit,

UCL Medical School (Royal Free Campus), London NW3 2PF, UK

L J Shallcross clinical lecturer public health medicine, Research Department of Infection and Population Health, UCL Medical School

D Kyte doctoral researcher, School of Sport, Exercise and Rehabilitation, University of Birmingham, Birmingham, UK and Primary Care Clinical Sciences, University of Birmingham

T Rader knowledge translation specialist, Cochrane Musculoskeletal Group,

Centre for Global Health, University of Ottawa, Ottawa, Canada

M J Calvert professor of outcomes methodology, Primary Care Clinical Sciences,

University of Birmingham

Corespondenta la: N Freemantle

nicholas.freemantle@ucl.ac.uk

 

Contributii si surse: NF si MC au competente si experienta in proiectarea, realizarea si evaluarea studiilor observationale si a celor randomizate evaluative, precum si in efectuarea sintezelor sistematice. LS are experienta in domeniul infectiilor si al sintezelor sistematice. TR este expert in proiectarea si transpunerea in practica a strategiilor de cautare sistematica si in analizele sistematice.

Conflicte de interese: TR a primit suport din partea BMJ in efectuarea cercetarilor.

Provenienta si modalitate de recenzare: Articol solicitat; cu evaluare externa.

Bibliografia se gaseste in versiunea de pe bmj.com

 

Identificarea studiilor observationale

Metode de cautare

Am conceput o metoda de cautare precisa pentru a recupera studiile observationale din bazele de date bibliografice electronice. Pentru a putea obtine studiile nerandomizate nu am aplicat niciun filtru la proiectul de studiu. Nu am aplicat restrictii in ceea ce priveste limbajul sau datele.

Pe 25 februarie 2014 am identificat 75 23 de articole din urmatoarele baze de date:

MEDLINE via OVID (1946 pana la 25 februarie 2013)

EMBASE via OVID (1947 pana la 24 februarie 2013)

Cochrane Library via Wiley (Editia a doua din 12, 2014), incluzand Database of Reviews of Effects (DARE – Baza de date a analizelor efectelor), Health Technology Assessment (HTA – Evaluarea tehnologiei medicale) si Economic Evaluations Database (EED – Baza de date a evaluarilor economice), pentru a scana listele bibliografice ale sintezelor sistematice relevante

PUBMED via NLM – cautare in PUBMED in ”Articole asociate”, folosind ca punct de plecare analiza anterioara a studiilor observationale (Freemantle, 2009)2

Strategia de cautare a fost conceputa pe OVID MEDLINE si adaptata apoi pentru alte baze de date. Strategiile de cautare sunt disponibile in anexa 1 de pe bmj.com. Evaluarea  datelor a fost limitata la studiile publicate din ianuarie 2010, pentru a actualiza cercetarile efectuate de Hsu si colab.8 În plus, am verificat cele 51 de studii incluse in Hsu si colab. pentru a stabili daca indeplineau efectiv criteriile noastre cele mai stricte.

 

Criterii de includere si de excludere

Am inclus studiile publicate in engleza care comparau evolutia participantilor tratati cu oseltamivir cu cea a subiectilor fara medicatie. Au fost eligibili pentru includere pacienti de toate varstele, cu sau fara comorbiditati. Au fost excluse studiile randomizate, ca si cele observationale care nu aveau o populatie ”fara tratament” ca termen de comparatie. Le-am exclus pe cele care nu au utilizat modele cu variabile multiple sau alte metode adecvate pentru abordarea factorilor de confuzie. În acest sens, au fost incluse studiile care foloseau compararea si ajustarea prin scorul de propensitate, dar au fost excluse cele in care ajustarile fie nu fusesera facute, fie au fost aplicate la un singur factor de confuzie (varsta).

 

Evaluarea studiilor si metodele de analiza

DK si LS au verificat titlurile si rezumatele publicatiilor identificate, ca sa decida daca pot fi selectate. MC, NF si LS le-au trecut in revista pe cele cu text integral si s-au consultat ori de cate ori nu erau siguri cu privire la includerea unui studiu. Caracteristicile principale de proiectare ale studiilor alese au fost mentionate intr-un tabel. Studiile ce includeau efecte asupra mortalitatii sau prejudicii (neuropsihiatrice) si cele realizate in timpul sarcinii au fost sintetizate in analize narative.

Am identificat 18 studii observationale potential adecvat proiectate (tabelul 1 si anexa, pe bmj.com.),9, 26 ce s-au inscris de la sine in doua categorii: cele bazate pe inregistrari medicale de amploare sau pe bazele de date ale solicitarilor de asigurari10, 13, 16, 17, 21, 25 si cele bazate pe registrele ajustate ale bolilor,9, 14, 15, 18, 19, 22, 24, 26, cel mai mare studiu incluzand peste 80 000 de subiectI, iar cele mai mici sub 300 de participanti.

Cinci studii au aplicat metode bazate pe scoruri de propensitate pentru a aborda sursele de confuzie observate,9, 12, 14, 16, restul folosind modele de regresie cu variabile multiple. Patru studii au inclus o evaluare a efectelor oseltamivirului asupra mortalitatii,9, 14, 18, 19 trei au examinat femei gravide,11, 24, 25 cinci au inclus numai copii si adolescenti,10, 14, 21, 23 noua au explorat adulti si copii,9, 12, 15, 20, 26 iar doua, numai adulti.11, 13 Patru studii au inclus doar bolnavi spitalizati cu gripa.14, 18, 19, 26

           

            Raportul probabilitatilor (CI 95%)   Raportul probabilitatilor (CI 95%)      Valoarea P

Adisasmito 201010

Liem 200919

McGeer 202020

 

Fig. 1. Efectele estimate ale oseltamivirului in reducerea mortalitatii (Raportul probabilitatilor pentru Adisasmito9 a fost dedus din proportia riscului raportata si din rata de control a expunerii)

__________________________

 

            Raportul probabilitatilor (CI 95%) Raportul probabilitatilor (CI 95%)    Valoarea P

Greene 201318

Blumentals 200713

 

Rate this article: 
Average: 4 (1 vote)