Managementul periprocedural al pacientilor care iau anticoagulante orale

Introducere

Anticoagulantele orale sunt folosite in tratamentul si preventia tromboemboliei la multi pacienti, inclusiv la cei cu fibrilatie atriala (FA), tromboembolie venoasa (TEV) si proteze valvulare cardiace mecanice. Antagonistii vitaminei K (AVK) au fost, timp de mai multe decenii, principala clasa de anticoagulante orale, dar in prezent sunt autorizate pentru utilizare doar formule noi (dabigatran, rivaroxaban, apixaban si edoxaban).

Analiza de fata sintetizeaza farmacologia anticoagulantelor orale aplicabila in perioada periprocedurala, rezultatele raportate ale managementului periprocedural al acestei medicatii folosite in scopuri terapeutice, precum si ghidurile clinice selectionate. Este evaluat si managementul anticoagulantelor orale in situatii de urgenta.

 

Antagonistii vitaminei K

Agentii terapeutici in cauza actioneaza prin epuizarea formei active (reduse) a vitaminei K, necesara in procesul de coagulare normala. Efectul lor anticoagulant apare ca urmare a unei diminuari a formelor carboxilate ale factorilor II, VII, IX si X.44 Managementul pacientilor care iau o asemenea medicatie este complicat, atat din cauza aportului variabil de vitamina K din alimentele consumate cat si a interactiunilor medicamentoase.45 Monitorizarea raportului normalizat international (INR) permite titrarea AVK pana la nivelul tinta al efectului.46, 47 Toti AVK evaluati au fost utilizati pentru tratarea bolnavilor cu FA, cu TEV si cu proteze valvulare mecanice.

Warfarina este un AVK cu biodisponibilitate ridicata, fiind absorbita cu usurinta din tractul gastrointestinal. Are un timp de injumatatire de 36–42 de ore, asa ca, de obicei, efectul anticoagulant se instaleaza dupa cateva zile de la momentul administrarii si tot atata timp este necesar ca medicatia sa-si inceteze actiunea dupa intrerupere.21

Un alt AVK cu biodisponibilitate mare este fenprocumonul. El difera de alti AVK prin timpul de injumatatire lung – estimat la 100–150 de ore.14, 21, 22 In consecinta, la pacientii care au de efectuat proceduri invazive, tratamentul cu acest medicament trebuie intrerupt cu mai mult timp inainte.

Biodisponibilitatea si metabolismul acenocumarolului sunt similare cu cele ale altor formule de AVK,14 dar se estimeaza ca, dintre toate cele incluse in prezenta analiza, are cel mai scurt timp de injumatatire (intre opt si 12 ore).21, 23

 

Anticoagulantele orale cu tinta specifica

Limitele AVK au dus la crearea altor anticoagulante orale. In prezent au fost aprobate de Food and Drug Administration (FDA – Administratia Alimentelor si Medicamentelor) patru astfel de medicamente – dabigatran, rivaroxaban, apixaban si edoxaban – care constituie grupul anticoagulantelor orale cu tinta specifica. Important este ca sunt administrate in doze fixe, fara a mai fi necesara monitorizarea de rutina a coagularii, iar clasificarea lor se face in functie de nivelul la care isi exercita efectul inhibitor in cascada coagularii.

 

Inhibitorii orali directi ai trombinei

Dabigatran

Este un inhibitor direct al trombinei, administrat sub forma de dabigatran etexilat. Odata absorbit este transformat in forma activa, ce inhiba coagularea prin legarea directa de situsul activ al trombinei, blocand competitiv conversia fibrinogenului in fibrina.9 Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in circa o ora si jumatate, iar timpul de injumatatire variaza intre opt si 14 ore, aproximativ 80% din medicament eliminandu-se pe cale renala.9, 18, 24 Dintre anticoagulantele orale cu tinta specifica, dabigatranul are cel mai mare grad de eliminare renala. Folosirea lui la pacientii cu FA si TEV a fost aprobata de FDA pe baza studiilor clinice.29, 31 Este singurul anticoagulant oral cu tinta specifica a carui utilizare la bolnavii cu proteze valvulare mecanice trebuie studiata, constatandu-se ca determina complicatii tromboembolice si hemoragice intr-o masura mai mare decat warfarina.51

 

Inhibitorii orali ai factorului Xa

Rivaroxaban

Rivaroxabanul si alti inhibitori orali ai factorului Xa au ca tinta situsul de legare a protrombinei de pe factorul Xa, ce transforma protrombina in trombina.11 Produsul atinge varful concentratiei plasmatice in decurs de doua–patru ore; timpul de injumatatire este de 7–11 ore, circa 33% din medicamentul activ excretandu-se la nivel renal.19, 27 Biodisponibilitatea dozei de 20 mg administrata inainte de masa este de circa 66%, absorbtia fiind imbunatatita daca este luat impreuna cu alimentele.16 Studiile clinice au aratat ca, la pacientii cu FA si cu TEV, siguranta si eficienta rivaroxabanului nu sunt inferioare warfarinei.35, 37

 

Apixaban

Apixabanul este un inhibitor direct al factorului Xa ce atinge concentratia plasmatica maxima in decurs de aproximativ trei ore si are un timp de injumatatire de 8–15 ore.10, 15, 26 Doar circa 25% din medicament este excretat renal, cea mai mare parte fiind eliminata prin metabolismul hepatic si prin fecale. Apixabanul a fost aprobat pentru utilizare in FA si in tratamentul acut si extins al tromboemboliei venoase.32, 34

 

Edoxaban

Acest inhibitor direct al factorului Xa a fost comparat cu warfarina in managementul fibrilatiei atriale si al tromboemboliei venoase, in prezent fiind aprobat pentru respectivele indicatii.12, 38, 39 Atinge concentratia plasmatica maxima rapid dupa administrare (o ora–doua ore) si are un timp de injumatatire similar celui al altor inhibitori directi ai factorului Xa (noua–zece ore); circa 35% din medicament este excretat renal.20, 25, 28

 

Recomandari selectionate pentru managementul AVK in timpul procedurilor chirurgicale

Cel mai detaliat ghid pentru managementul periprocedural al bolnavilor tratati cu un AVK pentru FA, TEV sau o proteza valvulara mecanica este cel elaborat de American College of Chest Physicians (ACCP – Colegiul American al Pneumologilor) si se bazeaza pe analiza specializata a literaturii din domeniu.21

Recomandarile ACCP se bazeaza pe evaluarile riscurilor de tromboembolie si de hemoragie ale pacientilor si vizeaza ghidarea deciziilor individualizate; ACCP ofera o schema pentru riscul de tromboza, conform careia riscul scazut, moderat si crescut corespunde unui risc estimat anual de tromboza fara anticoagulare situat sub 5%, intre 5% si 10% si, respectiv, peste 10% (fig. 5 de pe thebmj.com). In ceea ce priveste evaluarea riscului de sangerare, ACCP identifica urmatoarele proceduri cu risc crescut:

  • chirurgia urologica (rezectia transuretrala a prostatei, rezectia vezicii urinare, ablatia tumorala, nefrectomia, biopsia renala)
  • procedurile de implantare a dispozitivelor cardiace (pacemaker sau defibrilator cardiac intern)
  • chirurgia organelor intens vascularizate
  • rezectia intestinala in care sangerarea se poate produce la nivelul anastomozei
  • chirurgia majora cu leziuni tisulare extinse
  • chirurgia cardiaca, intracraniana ori vertebrala.

            Ghidul clinic sugereaza oprirea warfarinei cu cinci zile inaintea procedurii si reluarea ei la 12–24 ore dupa aceasta, in conditiile mentinerii unei hemostaze adecvate. Nu este specificat momentul intreruperii in cazul folosirii fenprocumonului sau a acenocumarolului inainte de procedura. Figura 6 sugereaza un protocol pentru managementul preprocedural al AVK.

            Figura 7 sintetizeaza strategiile postprocedurale pentru bolnavii care iau AVK. ACCP sustine terapia de tranzitie la cei cu risc mare de tromboza, recunoscand in acelasi timp potentialul de sangerare dupa efectuarea procedurii in cazul folosirii prea agresive a anticoagulantelor la pacientii cu risc moderat ori redus.

            Pentru a permite evaluarea si comunicarea riscurilor concurente, ACCP recomanda controlul bolnavilor cu sapte zile inaintea procedurii.

            Recomandarile American College of Cardiology si American Heart Association (ACC/AHA – Colegiul American de Cardiologie si Asociatia Americana pentru Inima) cu privire la managementul periprocedural al persoanelor tratate cu AVK concorda, in general, cu cele ale ACCP.119, 120 Ghidul ACC/AHA pentru pacientii cu proteze valvulare mecanice sugereaza ca terapia de tranzitie nu este necesara la cei cu o singura proteza valvulara mecanica aortica cu doua hemidiscuri, care nu au niciunul din urmatorii factori de risc: FA, TEV in antecedente, ”status de hipercoagulabilitate”, proteze de tip mai vechi sau fractia de ejectie a ventriculului stang ≤30%. Terapia de tranzitie este recomandata la bolnavii cu o valva mecanica aortica, mitrala ori tricuspida care au oricare dintre factorii de risc enumerati mai sus.

            Atat European Society of Cardiology (ESC – Societatea Europeana de Cardiologie) cat si British Committee for Standards in Haematology (BCSH – Comitetul Britanic pentru Standarde in Hematologie) au publicat recomandari pentru managementul periprocedural al AVK.118, 121 Pentru pacientii care au avut TEV cu mai mult de trei luni inainte, BCHS recomanda mai degraba doze profilactice de HGMM (heparina cu greutate moleculara mica) decat terapie de tranzitie in doze terapeutice. Se mentioneaza, de asemenea, ca tratamentul de tranzitie nu este necesar nici la bolnavii cu FA fara istoric de accident vascular sau de atac ischemic tranzitoriu, nici la cei cu o valva mecanica aortica cu doua hemidiscuri care nu au ”niciun alt factor de risc”. Se recomanda terapia de tranzitie la pacientii cu FA care prezinta oricare dintre urmatorii factori de risc: accident vascular ori atac ischemic tranzitoriu in antecedente, valva mitrala mecanica sau TEV in ultimele trei luni.

 

Recomandari si indicatii pentru intreruperea anticoagulantelor orale cu tinta specifica

Figura 9 sintetizeaza recomandarile producatorilor si schema de intrerupere preprocedurala a anticoagulantelor orale cu tinta specifica din studiul clinic RE-LY.16, 17, 40, 41, 122 In recomandari se mentioneaza ca, in general, nu este necesara terapia de tranzitie preprocedurala.

Producatorii de rivaroxaban, apixaban si edoxaban sugereaza reluarea tratamentului dupa realizarea unei hemostaze adecvate. Nu exista instructiuni explicite pentru dabigatran, dar principiul ar trebui sa fie acelasi. Daca se are in vedere faptul ca toate anticoagulantele orale cu tinta specifica ating rapid concentratia plasmatica maxima, hemostaza adecvata este vitala pentru prevenirea complicatiilor hemoragice.

European Heart Rhythm (EHRA – Association Asociatia Europeana a Ritmului Inimii) a publicat ghiduri clinice pentru managementul anticoagulantelor orale cu tinta specifica in timpul procedurilor chirurgicale.128 Recomandarile EHRA iau in considerare riscul de sangerare legat de procedura si functia renala a pacientului. Asociatia indica intreruperea rivaroxabanului si a apixabanului cu cel putin 24 de ore si 48 de ore inaintea procedurilor cu risc hemoragic mic si, respectiv, mare. Aceleasi recomandari se aplica dabigatranului daca clearance-ul la creatinina este mai mare de 80 ml/min. La bolnavii cu clearance la creatinina de 50–80 ml/min, asociatia indica intreruperea dabigatranului cu minimum 36 si 72 de ore inaintea procedurilor cu risc de sangerare scazut si, respectiv, crescut. In fine, in cazul unui clearance la creatinina de 30–50 ml/min, se recomanda intreruperea cu cel putin 48 de ore inaintea procedurilor cu risc mic si cu minimum 96 de ore inaintea celor cu risc mare. La pacientii cu clearance la creatinina de 15–30 ml/min care iau rivaroxaban sau apixaban, asociatia indica oprirea tratamentului macar cu 36 de ore inaintea procedurilor cu risc redus de sangerare.                                                                                  

 

Managementul periprocedural urgent al anticoagulantelor orale

Atunci cand un bolnav tratat cu un AVK ori cu un anticoagulant oral cu tinta specifica fie are nevoie de o procedura urgenta, fie prezinta hemoragie dupa reluarea tratamentului anticoagulant, protocolul difera de cel obisnuit.

            Prima etapa a managementului consta in intreruperea imediata a terapiei anticoagulante si asistenta de urgenta a pacientilor cu sangerare acuta. Daca s-au folosit AVK, testarea INR indica gradul de anticoagulare si furnizeaza informatii utile pentru strategia de urmat. Este important de stiut si cand a fost luata ultima doza de anticoagulant oral cu tinta specifica, pentru a identifica bolnavii la care nivelul actual al anticoagularii este minim. Trebuie evaluat si gradul de urgenta al procedurii de efectuat. Daca aceasta poate fi intarziata cu 24–48 de ore in conditii de siguranta pentru a permite normalizarea coagularii, nu mai este necesara nicio alta interventie la bolnavii care iau un anticoagulant oral cu tinta specifica; in cazul lor este importanta si cunoasterea starii actuale a functiei renale, intrucat eliminarea medicamentului poate fi partial sau substantial renala, ceea ce-i influenteaza timpul de injumatatire. De exemplu, daca un bolnav are o leziune renala acuta, e posibil ca medicamentul sa aiba un clearance prelungit, iar efectul anticoagulant sa persiste mai mult decat era anticipat.

 

Concentratele de complex de protrombina

Pacientilor care iau AVK si fie au nevoie de interventie chirurgicala de urgenta, fie prezinta complicatii hemoragice serioase li se administreaza fitomenadiona, pentru a furniza forma redusa a vitaminei K necesara activarii factorilor de coagulare; acestia sunt suplimentati cu concentrate ale complexului de protrombina, care au fost create pentru tratarea bolnavilor cu hemofilie B – ele contin fie trei (II, IX si X), fie patru (II, VII, IX si X) factori de coagulare in forma inactiva, furnizeaza concentratii ale acestor factori mai mari decat normal si pot fi asociate cu un risc de tromboembolie.130

Pentru a diminua riscul de tromboza, majoritatea concentratelor contin si proteina C, proteina S, antitrombina ori heparina. Ele sunt pastrate in forma liofilizata, putand fi preparate si administrate mai rapid decat plasma proaspata congelata, ce trebuie topita inainte de utilizare; comparativ cu aceasta, concentratele nu necesita compatibilitate ABO, comporta un risc mai scazut de infectie si de leziune pulmonara acuta legata de transfuzie si pot fi administrate in volume mai mici.

In prezent, singurul concentrat de complex de protrombina aprobat de FDA pentru pacientii tratati cu warfarina, care fie au sangerari serioase, fie necesita interventii chirurgicale urgente, este Kcentra – un preparat cu patru factori. Ghidul ACCP din 2012 pentru managementul sangerarilor serioase la bolnavii care iau un AVK recomanda administrarea unui concentrat de patru factori, concomitent cu injectarea intravenoasa lenta a 5–10 mg de vitamina K.134

 

Combaterea efectului anticoagulantelor orale cu tinta specifica

Factorul VIIa recombinant si concentratele de complex de protrombina au fost create pentru tratarea hemoragiilor de natura hemofilica la pacientii care iau inhibitori ai factorilor de coagulare. Concentratele de complex de protrombina activate contin forme activate ale factorilor II, VII, IX si X, produse in cursul procesului de fabricatie. Rezultatele studiilor privitoare la acesti agenti au variat in functie de modelul animal de sangerare, de doza concentratului utilizat si de testele de laborator folosite.

            In plus, este neclara aplicabilitatea modelelor animale si a datelor in vitro la situatiile clinice implicand anticoagulante orale cu tinta specifica. Oricum, pe baza datelor preclinice, unii experti au sugerat ca aceste concentrate pot fi avute in vedere in caz de hemoragii severe ori potential letale la bolnavii tratati cu un anticoagulant oral cu tinta specifica.143 Acestea ar fi indicatiile de utilizare in situatii critice a concentratelor de factori neaprobate inca de FDA. In sangerarile fara gravitate si la pacientii care, desi nu au hemoragii, necesita interventii chirurgicale, trebuie luat in calcul riscul trombotic al administrarii unor asemenea produse. La cei care iau dabigatran, o alternativa este hemodializa – patru ore de hemodializa indeparteaza circa 50% din dabigatranul prezent in organism.144, 145

            Actualmente sunt in curs de fabricare antidoturi la anticoagulantele orale cu tinta specifica pentru situatii de urgenta.

CARE A FOST CONTRIBUTIA PACIENTILOR LA REALIZAREA PREZENTULUI ARTICOL

Am consultat o pacienta tratata cu warfarina care se confruntase cu intreruperi ale tratamentului anticoagulant pentru diverse proceduri. Ea a sustinut importanta explicarii, de catre medic, a riscului de tromboembolie si de sangerare in asemenea situatii, subliniind in acelasi timp importanta comunicarii dintre furnizorii de servicii medicale si cei ai procedurilor, in vederea gestionarii respectivelor riscuri. Am introdus in prezentul articol aspectele discutate, incluzand sectiunile despre evaluarea riscului si mentionand importanta comunicarii intre furnizorii de ingrijiri. Pacienta a revizuit si ea manuscrisul inainte de predare.

 

SURSE SI CRITERII DE SELECTIE

S-a urmarit identificarea literaturii referitoare la managementul anticoagulantelor in perioada periprocedurala. In continuare a fost analizata relevanta titlurilor si a rezumatelor gasite. Au fost selectate fie studiile ce descriau evaluarea riscului la pacientii tratati cu anticoagulante si supusi unor proceduri, fie cele care prezentau rezultatele mangementului periprocedural. Au fost incluse ghidurile clinice si publicatiile ce descriau strategii de gestionare a complicatiilor managementului periprocedural, dar nu si studiile publicate doar sub forma de rezumat, nu ca un articol recenzat. Au fost analizate si listele bibliografice ale articolelor selectatate, in vederea identificarii altor surse de interes.

 

 

Managementul antagonistului vitaminei K         Planificarea intreruperii preprocedurale a                                                                             antagonistului vitaminei K  

                                                                          ● Warfarina: cinci zile

                                                                          ●Fenprocumon: 10 zile

                                                                          ●Acenocumarol: trei zile

Nivelul riscului de tromboza al pacientului, estimat conform ACCP

SC|ZUT                       MODERAT                 CRESCUT

Administrarea BT

Nerecomandata           De avut in vedere        Se recomanda BT

 

Planificarea initierii preprocedurale a BT       Nu se aplica    Initiati BT daca INR-ul pacientului

                                                                           scade sub limita intervalului

                                                                           terapeutic tinta

BT poate fi cu:

                                                                                              ● LMWH in doza terapeutica sau

                                                                                              ●UFH intravenoasa in doza

terapeutica

Planificarea intreruperii preprocedurale a BT            

Nu se aplica    Pentru LMWH: ½ din doza zilnica terapeutica administrata dimineata, in                             ziua premergatoare procedurii (cu circa 24 de ore inaintea procedurii)

                        Pentru UFH: sistati administrarea intravenoasa cu aproximativ

patru–sase ore inainte de procedura

 

Fig. 6. Protocolul sugerat pentru managementul preprocedural al antagonistilor vitaminei K. ACCP=American College of Chest Physicians; BT=bridging therapy (terapie de tranzitie); INR=international normalized ratio (raportul normalizat international); LMWH=low molecular wight heparin (heparina cu greutate moleculara mica); UFH=unfractionated heparin (heparina nefractionata)21, 118

 

Riscul de tromboza estimat                 SC|ZUT                       MODERAT                                                                 CRESCUT

Riscul de sangerare al procedurii        Niciunul          Nu mare                      Mare                                       Nu mare                        Mare

Terapia de tranzitie (BT)     Nerecomandata   De avut in vedere BT   De avut in vedere BT  Se recomanda BT   Se recomanda BT

Se incepe la 24     Daca se administreaza,    Se incepe la 24 de ore

de ore dupa       se incepe la 48–72 de ore   dupa procedura

procedura          dupa procedura      

Strategia managementului AVK

Se reia tratamentul la 12–24 de ore dupa procedura

Administrarea oricarui anticoagulant se face cu conditia unei hemostaze adecvate

Fig. 7. Protocolul sugerat de American College of Chest Physicians pentru managementul postprocedural al antagonistilor vitaminei K21

 

PLANIFICAREA INTRERUPERII PREPROCEDURALE RECOMANDATE DE PRODUC|TORI

Clearance-ul la creatinina       Clearance-ul la creatinina       Procedura cu risc scazut de sangerare Procedura cu risc crescut de sangerare

NUMAI PENTRU DABIGATRAN: PLANIFICAREA RECOMANDAT| DE STUDIUL RE-LY PENTRU INTRERUPEREA PREPROCEDURAL|

Clearance-ul la creatinina     Procedura cu risc scazut de sangerare        Procedura cu risc crescut de sangerare

*Numai pentru Rivaroxaban: majoritatea subiectilor studiului ROCKET AF au intrerupt rivaroxabanul cu ≥trei zile inaintea procedurii

 

Fig. 9. Protocolul sugerat de producatori pentru intreruperea anticoagulantelor orale cu tinta specifica inaintea procedurilor chirurgicale16, 17, 40, 41 si recomandarile sugerate de studiul RE-LY122

 

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 

Mayo Clinic Thrombophilia Center and Division of General Internal Medicine,

Department of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905, US

Corespondenta la: P R Daniels

daniels.paul@mayo.edu

Peri-procedural management of patients taking oral anticoagulants

A se cita: BMJ 2015;351:h2391

doi: 10.1136/bmj.h2391

Traducere: 
Dr. Roxana Tucra
Autor: 
Paul R Daniels