Fluorochinolonele si aorta

Cercetare originala Studiu de cohorta la nivel national

Folosirea fluorochinolonelor si riscul de producere a anevrismului si disectiei de aorta  

Pasternak B, Inghammar M, Svanström H

Întrebarea studiului Este folosirea fluorochinolonelor orale asociata cu un risc crescut de anevrism de aorta sau disectie?

Metode Studiul de fata, retrospectiv, de cohorta, la nivel national, a folosit datele relevante inregistrate în Suedia, intre anii 2006 si 2013, cu privire la caracteristicile pacientilor, la retetele achizitionate si la cazurile de anevrism sau disectie de aorta. Cohorta a inclus 360 088 de episoade de utilizare a fluorochinolonelor (78% ciprofloxacina), care au fost împerecheate, intr-un raport de 1:1, pe baza scorurilor de propensiune, cu episoade comparatoare de folosire a amoxicilinei (n=360 088). Cu ajutorul regresiei Cox a fost calculat hazard ratio (HR – raportul riscurilor) pentru primul diagnostic de anevrism ori disectie de aorta, definit ca spitalizare sau prezentare la departamentul de urgente pentru, ori deces provocat de, anevrism ori disectie de aorta, în decurs de 60 de zile de la începutul tratamentului. 

Raspunsul si limitarile studiului În perioada de risc de 60 de zile, rata anevrismului sau a disectiei de aorta a fost de 1,2 cazuri la 1 000 de persoane-ani pentru pacientii care au folosit fluorochinolone si de 0,7 cazuri la 1 000 de persoane-ani pentru cei care au luat amoxicilina. Utilizarea fluorochinolonelor a fost asociata cu o crestere a riscului de anevrism ori disectie de aorta (HR 1,66; interval de încredere de 95% de la 1,12 la 2,46), fiind estimata o diferenta absoluta de 82 de cazuri de anevrism ori disectie de aorta la un milion de episoade de tratament. La o analiza secundara, HR pentru asocierea cu folosirea fluorochinolonelor a fost de 1,90 (1,22–2,96) pentru anevrismul de aorta si de 0,93 (0,38–2,29) pentru disectia de aorta. Majoritatea episoadelor de tratament cu fluorochinolone din cadrul studiului au fost cu ciprofloxacina, asa ca rezultatele sunt aplicabile, în principal, doar in cazul utilizarii acestei fluorochinolone.

Ce aduce nou prezentul studiu Folosirea fluorochinolonelor a fost corelata cu o augmentare a riscului de anevrism sau disectie de aorta. Datele au indicat ca asocierea era determinata, in mare masura, de anevrismul aortei. Cresterea absoluta a riscului, desi a fost relativ mica, ar trebui sa fie interpretata în contextul utilizarii pe scara larga a fluorochinolonelor

Finantarea, conflictele de interese, comunicarea datelor Nu a existat o finantare specifica pentru studiul de fata, autorii nu au conflicte de interese si nu sunt disponibile date suplimentare.

Incidenta cumulativa a anevrismului sau disectiei de aorta în perioada de risc de 60 zile de la inceperea tratamentului explorat

Comentariu Exista o posibila legatura cu patologia aortica, însa riscul absolut pare a fi foarte scazut

Pasternak si colab. descriu o asociere semnificativa între tratamentul ambulator cu fluorochinolone (în principal ciprofloxacina si norfloxacina) si cazurile de anevrism ori disectie de aorta.1 Comparativ cu pacientii carora li s-a prescris amoxicilina, cei tratati cu fluorochinolone au fost expusi unei cresteri cu 66% a riscului de anevrism sau disectie de aorta.

Dar oare fluorochinolonele chiar provoaca o patologie aortica? S-a afirmat uneori ca studiile observationale nu pot dovedi o asociere de tip cauza-efect între un factor determinant si impactul lui, ceea ce nu este, insa, intrutotul adevarat (nu exista studii randomizate cu privire la corelatia dintre fumat si cancerul pulmonar, de exemplu). Adevarat este doar faptul ca a trage o concluzie referitoare la cauza si efect pe baza studiilor observationale implica formularea unei aprecieri, iar o astfel de apreciere este adesea foarte dificila. Este si cazul studiului de fata.

Criteriile Bradford Hill

Când se evalueaza daca o asociere este de tip cauza-efect, este util sa fie avute in vedere cele noua criterii propuse de Austin Bradford Hill in 1965: plauzibilitatea biologica, semnificatia, coerenta, specificitatea, puterea asocierii, gradientul, experimentul, analogia si temporalitatea.4  Intr-o atare circumstanta, în loc sa se urmareasca un algoritm ori sa se stabileasca un sistem de scoruri, se ia in considerare, mai degraba, un tipar de informatii. Diferitii factori nu au aceeasi pondere unul fata de altul, dar cu cât sunt întruniti mai multi, cu atat creste probabilitatea ca o asociere sa fie de tip cauza-efect.

În actuala situatie pare destul de evidenta plauzibilitatea biologica: aorta contine mult colagen, a carui structura, asa cum bine se cunoaste, poate fi modificata sub actiunea fluorochinolonelor, chiar daca nu se stie exact prin ce mecanisme.5 Este îndeplinit si criteriul semnificatiei, alte doua studii conexe furnizand rezultate comparabile.2, 3 Usor diferit fata de criteriul plauzibilitatii este cel al coerentei, mai usor de înteles daca te întrebi: ”La cât din ceea ce cunosc pana acum trebuie sa renunt ca sa accept ca aceasta asociere este de tip cauza-efect?” Din punctul meu de vedere, ideea ca fluorochinolonele ar putea genera patologie aortica pare a fi pe deplin compatibila cu tot ceea ce se stie despre aceste medicamente si despre efectele lor secundare.5

Criteriul specificitatii, ce sustine ca o cauza presupusa ar trebui sa determine un efect specific, este cea mai putin utila dintre criteriile Bradford Hill. (Crede cineva ca fumatul provoaca doar cancer pulmonar?) Uneori insa, în studiile observationale este utila o varianta: analiza falsificarii, ce poate consolida deductia cauzei prin punerea in evidenta a absentei unei asocieri in circumstante in care nu este de asteptat existenta niciuneia. În studiul lui Pasternak si colab., criteriul specificitatii este indeplinit (desi nu într-un mod optim) prin constatarea ca nu exista nicio diferenta în privinta mortalitatii generale.

Nu sunt intrunite doua criterii notabile: cel al puterii asocierii si cel al gradientului. În unele lucrari, o valoare a HR de 1,66 este apreciata, in cel mai bun caz, ca modesta, ceea ce nu pledeaza automat împotriva cauzalitatii, ci constituie, pur si simplu, un argument mai putin convingator. Gradientul (denumit uneori doza-raspuns) nu a fost examinat.

Dintre criteriile ramase, cel al experimentului nu este evaluabil – nu va fi niciodata efectuat un studiu pe oameni menit sa exploreze daca fluorochinolonele provoaca patologia aortei. În schimb, este aplicabil criteriul analogiei. Exista dovezi de calitate relativ buna in sprijinul unei asocieri de tip cauza-efect între fluorochinolone si afectarea tendoanelor6, 7  si a retinei,8, 9 ambele fiind bogate în colagen.

Momentul imperfect

Temporalitatea este singurul criteriu esential al lui Bradford Hill care, in studiul realizat de Pasternak si colab., pare a fi indeplinit prin protocolul de lucru.

Sfatul ramâne acelasi: prescrierea rationala a antibioticelor

Interesant este insa de observat ca separarea curbelor de supravietuire pentru fluorochinolone si amoxicilina apare aproape imediat. Este oare plauzibil faptul ca anatomia aortei ar putea fi semnificativ afectata de fluorochinolone în decurs de numai câteva zile, dupa cum presupun autorii, sau exista o alta explicatie?

Separarea curbelor este atat de rapida, încat implica posibilitatea unei confirmari prin diferentierea efectelor, asa cum s-ar putea intampla daca pacientii care luau fluorochinolone ar fi fost supusi unor investigatii imagistice abdominale mai des decât cei tratati cu amoxicilina, ceea ce pare cel putin posibil, data fiind probabilitatea mai mare ca fluorochinolonele sa fie utilizate în infectiile complexe de tract urinar.

Pe de alta parte, studiul de fata întareste ideea unei legaturi intre fluorochinolone si afectiunile aortei, dar este înca departe de a fi dovedit o relatie de tip cauza-efect. Chiar daca ar fi, riscul absolut este foarte scazut – 82 de cazuri in plus de anevrism sau disectie de aorta în 60 de zile pentru fiecare milion de episoade de tratament – si sfatul  ramâne acelasi: prescrierea rationala a antibioticelor.

________________________

David N Juurlink dnj(@)ices.on.ca

Pentru detalii cu privire la autor vedeti bmj.com

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 

Fluoroquinolones and the aorta

A se cita: BMJ 2018;360:k678

Gasiti articolul la: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k678

COMMENTARY

Possible link with aortic pathology but the absolute risk appears very low

A se cita: BMJ 2018;360:k988

Gasiti versiunea completa cu bibliografie la: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k988

 

Traducere: 
Dr. Stefan Cristian Stanel
Autor: 
Pasternak B, Inghammar M, Svanström H